Sau vụ [[đảo chính Việt Nam Cộng hòa 1963|đảo chính]] lật đổ và sát hại anh em Ngô Đình Diệm ngày 1 tháng 11 năm 1963, Nguyễn Ngọc Thơ được [[Hội đồng Quân nhân Cách mạng (Việt Nam, 1963)|Hội đồng quân nhân cách mạng]] ([[Dương Văn Minh]] là Chủ tịch) bổ nhiệm làm Thủ tướng. ThơÔng là nhân vật dân sự dẫn đầu trong chính quyền lâm thời<ref>Hammer, pp.200-201</ref>. Ngoài ra, ông đã là Bộ trưởng Tài chính và Kinh tế<ref>Jones, p.437</ref>.
Về mặt cá nhân, Nguyễn Ngọc Thơông không hài lòng việc Ngô Đình Diệm chủ trương bớt lệ thuộc vào Mỹ. Ông đã phàn nàn việc Ngô Đình Diệm quá trọng dụng người em trai là Ngô Đình Nhu, trong việc điều hành quốc gia và việc Nhu cố gắng kiểm soát toàn Nam Việt Nam thông qua [[Đảng Cần lao Nhân vị|Đảng Cần Lao]] bí mật của ông cũng như việc Việt Nam Cộng hòaHòa thiếu thành công trong việc đối phó với phe Cộng sản<ref name="h1">Hammer, pp.20-21</ref>. Cá nhân ông đã biết trước âm mưu đảo chính lật đổ chế độ Ngô Đình Diệm và ông đã được các tướng lĩnh phe đảo chính chọn làm người kế nhiệm chính phủ<ref>Jones, p.325</ref>.
