Hồng Sến có người vợ đầu là diễn viên [[Kim Chi (nghệ sĩ)|Kim Chi]], cùng nhau có hai con. Cô con giáigái lớn là thần đồng điện ảnh Mai Phương.<ref>[http://vietnamnet.vn/vn/giai-tri/cuoc-song-nhieu-thi-phi-cua-dien-vien-thuy-an-136029.html Cuộc sống nhiều thị phi của diễn viên Thúy An], vietnamnet.vn, 16.8.2013</ref> Sau khi hai người chia tay, ông lấy diễn viên Thúy An, cũng cùng có với bà một người con gái.<ref>[http://giaitri.vnexpress.net/tin-tuc/phim/sau-man-anh/hong-sen-dao-dien-tai-hoa-co-doc-vao-cuoi-doi-3346005.html Hồng Sến - đạo diễn tài hoa cô độc vào cuối đời], giaitri.vnexpress.net, 21.1.2016</ref>
