[[Đại Việt]], với tên gọi mới [[Đại Ngu]] từ năm [[1400]], là một vấn đề hóc búa trong suốt Triều đại của Minh Thành Tổ. Năm 1406, Minh Thành Tổ chính thức đáp lại các thỉnh cầu từ [[Trần Thiêm Bình]] - người xưng là dòng dõi [[Nhà Trần]] đã bị [[Nhà Hồ]] lật đổ năm 1400. Ông sai tướng [[Hoàng Trung]] đem 10 vạn quân hộ tống [[Trần Thiêm Bình]] về nước. Quân Đại Ngu chặn ở biên giới nhưg bị quân Minh đánh tan; không lâu sau, một cánh quân Đại Ngu khác đánh úp quân Minh. Hoàng Trung phải nhượng bộ xin giao nộp Trần Thiêm Bình cho Nhà Hồ bắt giết để được mở đường rút quân về nước.
Để đáp lại sự sỉ nhục này, Minh Thành Tổ đã sai [[Trương Phụ]], [[Mộc Thạnh]] đem 8021 vạn quân (nói phao lên thành 80 vạn) [[chiến tranh Minh-Đại Ngu|xâm lược Đại Ngu]]. Quân Minh liên tiếp thắng trận, bắt được vua [[Hồ Hán Thương]], [[Nhà Hồ]] hoàn toàn sụp đổ năm 1407. Trung Quốc đã bắt đầu âm mưu đồng hóa một cách lâu dài. Vĩnh Lạc cho người đốt hết những sách vở, phá hủy những bia đá có khắc văn tự của người Việt, bắt những thợ thủ công có tay nghề cao người Việt thiến đi rồi đưa về Trung Quốc để phục dịch, lại đàn áp, tăng sưu thuế bắt người Việt phải phục dịch quân Minh. Nhưng những nỗ lực đó vấp phải sự kháng cự mạnh mẽ của người Việt. Nhiều cuộc nổi dậy nổ ra chống lại các bộ máy xâm lược Nhà Minh. Minh Thành Tổ đã điều các tướng [[Mộc Thạnh]], [[Trương Phụ]] sang dẹp các cuộc cuộc khởi nghĩa mà lớn nhất ban đầu là phong trào của các quý tộc Nhà Trần cũ là [[Trần Ngỗi]] và [[Trần Quý Khoáng]]. Sau khi họ Trần thất bại, vào đầu năm 1418 một cuộc nổi dậy lớn do [[Lê Lợi]] khởi xướng. Do thời gian Minh Thành Tổ qua đời đúng vào năm 1424, các lực lượng người Việt dưới sự lãnh đạo của Lê Lợi đã chiếm gần như toàn bộ lại vương quốc. Năm 1427, [[Minh Tuyên Tông]] đã từ bỏ những nỗ lực bắt đầu bởi ông nội của ông và chính thức thừa nhận nền độc lập của Việt Nam với điều kiện nước Đại Việt phải chấp nhận tình trạng chư hầu và phải cống nạp người vàng tượng trưng cho tướng [[Liễu Thăng]] bị giết ở ải [[Chi Lăng]] mỗi lần đi sứ. Tuy nhiên, vai trò và thanh thế của Nhà Minh trong khu vực cũng từ đó mà đi xuống, bởi sự lớn mạnh của nước Việt mới ở phương Nam đã cắt đứt ảnh hưởng của Nhà Minh xuống vùng Đông Nam Á.
