Đoạn sông ở phía thượng lưu có chiều dài khoảng 64 km được bắt đầu từ địa phận xã Đồng Phúc (huyện [[Yên Dũng]], tỉnh [[Bắc Giang]]), nơi giao nhau của hai con [[sông Cầu]] và [[sông Thương]] (còn có tên gọi là Ngã ba Lác, tại địa phận 3 xã Đồng Phúc - [[Yên Dũng]] - [[Bắc Giang]]; xã Đức Long - Quế Võ - Bắc Ninh và Phả Lại - [[Chí Linh]] - Hải Dương), chảy ngoằn ngoèo theo hướng bắc-nam, đi qua và làm ranh giới tự nhiên giữa tỉnh [[Bắc Ninh]] và các huyện [[Chí Linh]], [[Nam Sách]] của [[Hải Dương]]. Từ địa phận xã Minh Tân (huyện Nam Sách) đổi hướng chảy theo hướng tây-đông. Tới xã Nam Đồng thuộc thành phố Hải Dương nó đổi hướng chảy theo hướng tây bắc-đông nam. Đoạn sông này làm thành ranh giới tự nhiên giữa các địa phương của ba tỉnh [[Bắc Giang]], [[Bắc Ninh]] và [[Hải Dương]]; bao gồm các huyện, thị như [[thành phố Hải Dương]], huyện Nam Sách, [[Cẩm Giàng]], [[Thanh Hà]], [[Tứ Kỳ]] (tỉnh Hải Dương), Yên Dũng (tỉnh Bắc Giang) và [[Quế Võ]], [[Gia Bình]], [[Lương Tài]] (tỉnh Bắc Ninh). Tại địa phận thành phố Hải Dương nó nhận thêm nước của [[sông Sặt]] và sau đó tại ngã ba Mũi Gươm nó nhận nước từ [[sông Gùa]] (dài khoảng 4 km, nối sông Thái Bình với [[sông Văn Úc]]). Đoạn này của sông Thái Bình kết thúc tại ngã ba Mía (ranh giới giữa bốn xã Vĩnh Lập (huyện Thanh Hà), An Thanh, Quang Trung (huyện Tứ Kỳ), Đại Thắng (huyện [[Tiên Lãng]], [[Hải Phòng]])). Tại đây nó gặp [[sông Mía]] (tên gọi của đoạn sông dài khoảng 3 km nối sông Thái Bình với sông Văn Úc) và [[sông Cầu Xe]].
