Ông bắt đầu hoạt động chính trị chống [[Pháp]] vào [[thập niên 1940]] nhưng đến năm 1947 thì phải bỏ nước lưu vong sang TàuTrung Quốc. Ông về Việt Nam năm 1955 tham gia cuộc bầu cử Quốc hội Việt Nam Cộng hòa năm 1956 nhưng bị vu cáo là [[chủ nghĩa cộng sản|cộng sản]]. Ông đứng ra tổ chức [[khối Dân chủ]] (còn gọi là Mặt trận Dân chủ)<ref name="Phan">[http://www.ninh-hoa.com/nvt-TimHieuCacDongHoVN-9.htm "Nói về ông Phan Quang Đán"]</ref> làm lực lượng đối lập với [[đảng Cần lao Nhân vị|đảng Cần lao]] và dùng báo ''Thời luận'' với 80.000 ấn bản mỗi ngày làm cơ quan ngôn luận. Vì chỉ trích chính sách nhà nước, trụ sở báo ''Thời luận'' bị đám đông kéo vào phá tan vào cuối năm 1957 rồi đến Tháng Ba năm 1958 thì bị rút giấy phép phải đóng cửa. Ông quay sang viết lập tờ ''Tin Bắc'' và lập đảng Tự do Dân chủ<ref name="Phan"/> đến năm [[1959]] thì ứng cử vào Quốc hội. Tuy đắc cử với số phiếu nhiều gấp năm lần đối thủ thuộc [[đảng Cần lao Nhân vị|đảng Cần lao]], ông bị loại không cho nhậm chức.<ref name="Ngũ">[http://www.mtholyoke.edu/acad/intrel/pentagon/pent14.htm Hồ sơ Ngũ giác đài về chính trị thời Đệ nhất Cộng hòa]</ref>
Năm [[1960]] ông nhận làm cố vấn cho nhóm [[Đảo chính Việt Nam Cộng hòa 1960|âm mưu đảo chính]] lật đổ [[tổng thống Việt Nam Cộng hòa|Tổng thống]] [[Ngô Đình Diệm]]. Sự việc thất bại và ông bị bắt giam cho đến năm [[1963]] khi [[Đảo chính Việt Nam Cộng hòa 1963|cuộc đảo chánh năm 1963]] chấm dứt nền [[Đệ Nhất Cộng hòa Việt Nam]].
