Deferasirox

Deferasirox
Dữ liệu lâm sàng
Giấy phép	EU EMA: by INN; US FDA: Deferasirox;
Danh mục cho thai kỳ	AU: C ; US: B (Không rủi ro trong các nghiên cứu không trên người) ; ;
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	V03AC03 (WHO) ;
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	UK: POM (chỉ bán theo đơn) ; US: ℞-only ;
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	70%
Liên kết protein huyết tương	99%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan glucuronidation
Chu kỳ bán rã sinh học	8 to 16 hours
Bài tiết	Fecal (84%) and Thận (8%)
Các định danh
	Tên IUPAC 4-[(3Z,5E)-3,5-bis(6-oxo-1-cyclohexa-2,4-; dienylidene)-1,2,4-triazolidin-1-yl]benzoic acid;
Số đăng ký CAS	201530-41-8;
PubChem CID	5493381;
DrugBank	DB01609 ;
ChemSpider	4591431 ;
Định danh thành phần duy nhất	V8G4MOF2V9;
KEGG	D03669 ;
ChEMBL	CHEMBL550348 ;
ECHA InfoCard	100.211.077
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C21H15N3O4
Khối lượng phân tử	373.362 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác;
Tỉ trọng	1.4±0.1 g/cm3
	SMILES O=C4/C=C\C=C/C4=C2\N(N/C(=C1\C(=O)\C=C/C=C1)N2)c3ccc(C(=O)O)cc3;
	Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C21H15N3O4/c25-17-7-3-1-5-15(17)19-22-20(16-6-2-4-8-18(16)26)24(23-19)14-11-9-13(10-12-14)21(27)28/h1-12,22-23H,(H,27,28)/b19-15-,20-16+ ; Key:FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N ;
(kiểm chứng)

Deferasirox (được bán trên thị trường như Exjade,^[2] Desirox, Defrijet, Desifer, Rasiroxpine và Jadothy) là một loại thuốc thải sắt đường uống. Công dụng chính của nó là giảm quá tải sắt mạn tính ở những bệnh nhân đang truyền máu dài hạn cho các tình trạng như beta-thalassemia và các loại thuốc gây mê mãn tính khác.^[3]^[4] Đây là loại thuốc uống đầu tiên được chấp thuận tại Hoa Kỳ cho mục đích này.^[5]

Nó đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 11 năm 2005.^[3]^[5] Theo FDA (tháng 5 năm 2007), suy thận và tế bào chất đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng viên thuốc đình chỉ uống deferasirox. Nó được Cơ quan y tế châu Âu (EMA) phê duyệt ở Liên minh châu Âu cho trẻ em từ 6 tuổi trở lên vì quá tải sắt mãn tính do truyền máu nhiều lần.^[6]^[7] “Review: Exjade side effects”. Bản gốc lưu trữ ngày 4 tháng 3 năm 2016. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2019.

Tính chất sửa

Hai phân tử deferasirox liên kết sắt

Thời gian bán hủy của deferasirox là từ 8 đến 16 giờ cho phép dùng thuốc mỗi ngày một lần. Hai phân tử của deferasirox có khả năng liên kết với 1 nguyên tử sắt sau đó được loại bỏ bằng cách bài tiết phân. Trọng lượng phân tử thấp và tính ưa ẩm cao cho phép thuốc được sử dụng bằng đường uống không giống như deferoxamine phải dùng theo đường IV (truyền tĩnh mạch). Cùng với deferiprone, deferasirox dường như có khả năng loại bỏ sắt khỏi các tế bào (tế bào cơ tim và tế bào gan) cũng như loại bỏ sắt khỏi máu.

Tổng hợp sửa

Deferasirox có thể được điều chế từ các nguyên liệu ban đầu có sẵn trên thị trường đơn giản (axit salicylic, salicylamide và axit 4-hydrazinobenzoic) theo trình tự tổng hợp hai bước sau đây:

Hình ảnh được thêm vào

Sự ngưng tụ của salicyloyl chloride (được hình thành tại chỗ từ axit salicylic và thionyl chloride) với salicylamide trong điều kiện phản ứng khử nước dẫn đến hình thành 2- (2-hydroxyphenyl) -1,3 (4H) -benzoxazin-4-one. Chất trung gian này được phân lập và phản ứng với axit 4-hydrazinobenzoic với sự có mặt của base để tạo ra axit benzoic 4-(3,5-bis (2-hydroxyphenyl) -1,2,4-triazol-1-yl) (Deferasirox).^[8]

Rủi ro sửa

Deferasirox là loại thuốc số 2 trong danh sách 'Thuốc nghi ngờ thường gặp nhất trong các trường hợp tử vong được báo cáo của bệnh nhân' do Viện Thực hành Y tế An toàn biên soạn năm 2009. Có 1320 trường hợp tử vong được báo cáo, có lẽ được giải thích bằng một bản cập nhật dữ liệu ADE của Novartis, và một cảnh báo đóng hộp mới về xuất huyết tiêu hóa cũng như suy thận và gan.^[9]

Tham khảo sửa

^ “Material Safety Data Sheet (MSDS): Deferasirox”. ChemSrc. 2018.
^ “EXJADE (deferasirox)”. Novartis AG.
^ ^a ^b Choudhry VP, Naithani R (tháng 8 năm 2007). “Current status of iron overload and chelation with deferasirox”. Indian Journal of Pediatrics. 74 (8): 759–64. doi:10.1007/s12098-007-0134-7. PMID 17785900. Free full text Lưu trữ 2014-04-29 tại Wayback Machine
^ Yang LP, Keam SJ, Keating GM (2007). “Deferasirox: a review of its use in the management of transfusional chronic iron overload”. Drugs. 67 (15): 2211–30. doi:10.2165/00003495-200767150-00007. PMID 17927285.
^ ^a ^b “FDA Approves First Oral Drug for Chronic Iron Overload” (Thông cáo báo chí). United States Food and Drug Administration. ngày 9 tháng 11 năm 2005. Truy cập ngày 31 tháng 10 năm 2007.
^ “Exjade – deferasirox” (PDF). European Medicines Agency. 2018. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 29 tháng 12 năm 2017. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2019.
^ Kontoghiorghes GJ (tháng 4 năm 2013). “Turning a blind eye to deferasirox's toxicity?”. Lancet. 381 (9873): 1183–4. doi:10.1016/S0140-6736(13)60799-0. PMID 23561999.
^ Steinhauser S, Heinz U, Bartholomä M, Weyhermüller T, Nick H, Hegetschweiler K (2004). “Complex Formation of ICL670 and Related Ligands with Fe^III and Fe^II”. European Journal of Inorganic Chemistry. 2004 (21): 4177–4192. doi:10.1002/ejic.200400363.]
^ ISMP (2010). “ISMP QuarterWatch(TM)”. 15 (12). ISMP Medication Safety Alert. tr. 1–3.

[chemsrc-1] “Material Safety Data Sheet (MSDS): Deferasirox”. ChemSrc. 2018.

[2] “EXJADE (deferasirox)”. Novartis AG.

[Choudhry-3] Choudhry VP, Naithani R (tháng 8 năm 2007). “Current status of iron overload and chelation with deferasirox”. Indian Journal of Pediatrics. 74 (8): 759–64. doi:10.1007/s12098-007-0134-7. PMID 17785900. Free full text Lưu trữ 2014-04-29 tại Wayback Machine

[4] Yang LP, Keam SJ, Keating GM (2007). “Deferasirox: a review of its use in the management of transfusional chronic iron overload”. Drugs. 67 (15): 2211–30. doi:10.2165/00003495-200767150-00007. PMID 17927285.

[FDA-5] “FDA Approves First Oral Drug for Chronic Iron Overload” (Thông cáo báo chí). United States Food and Drug Administration. ngày 9 tháng 11 năm 2005. Truy cập ngày 31 tháng 10 năm 2007.

[6] “Exjade – deferasirox” (PDF). European Medicines Agency. 2018. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 29 tháng 12 năm 2017. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2019.

[Kontoghiorghes_2013-7] Kontoghiorghes GJ (tháng 4 năm 2013). “Turning a blind eye to deferasirox's toxicity?”. Lancet. 381 (9873): 1183–4. doi:10.1016/S0140-6736(13)60799-0. PMID 23561999.

[Steinhauser-8] Steinhauser S, Heinz U, Bartholomä M, Weyhermüller T, Nick H, Hegetschweiler K (2004). “Complex Formation of ICL670 and Related Ligands with Fe^III and Fe^II”. European Journal of Inorganic Chemistry. 2004 (21): 4177–4192. doi:10.1002/ejic.200400363.]

[9] ISMP (2010). “ISMP QuarterWatch(TM)”. 15 (12). ISMP Medication Safety Alert. tr. 1–3.

[2]

[3]

[4]

[5]

[1]

[6]

[7]

[8]

[9]

Dữ liệu lâm sàng


Giấy phép	EU EMA: by INN US FDA: Deferasirox
Danh mục cho thai kỳ	AU: C US: B (Không rủi ro trong các nghiên cứu không trên người)
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	V03AC03 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	UK: POM (chỉ bán theo đơn) US: ℞-only
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	70%
Liên kết protein huyết tương	99%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan glucuronidation
Chu kỳ bán rã sinh học	8 to 16 hours
Bài tiết	Fecal (84%) and Thận (8%)
Các định danh
Tên IUPAC 4-[(3Z,5E)-3,5-bis(6-oxo-1-cyclohexa-2,4- dienylidene)-1,2,4-triazolidin-1-yl]benzoic acid
Số đăng ký CAS	201530-41-8
PubChem CID	5493381
DrugBank	DB01609^Y
ChemSpider	4591431^Y
Định danh thành phần duy nhất	V8G4MOF2V9
KEGG	D03669^Y
ChEMBL	CHEMBL550348^N
ECHA InfoCard	100.211.077
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C₂₁H₁₅N₃O₄
Khối lượng phân tử	373.362 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
Tỉ trọng	1.4±0.1^[1] g/cm³
SMILES O=C4/C=C\C=C/C4=C2\N(N/C(=C1\C(=O)\C=C/C=C1)N2)c3ccc(C(=O)O)cc3
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C21H15N3O4/c25-17-7-3-1-5-15(17)19-22-20(16-6-2-4-8-18(16)26)24(23-19)14-11-9-13(10-12-14)21(27)28/h1-12,22-23H,(H,27,28)/b19-15-,20-16+^Y Key:FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N^Y
(kiểm chứng)