Lapatinib

Lapatinib
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Tykerb, Tyverb
AHFS/Drugs.com	Chuyên khảo
MedlinePlus	a607055
Giấy phép	EU EMA: by INN; US FDA: Lapatinib;
Danh mục cho thai kỳ	AU: D ; US: D (Bằng chứng về rủi ro) ; ;
Dược đồ sử dụng	By mouth (tablets)
Mã ATC	L01XE07 (WHO) ;
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	AU: S4 (Kê đơn) ; CA: ℞-only ; UK: POM (chỉ bán theo đơn) ; US: ℞-only ; Nói chung: ℞ (Thuốc kê đơn);
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	Variable, increased with food
Liên kết protein huyết tương	>99%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan, mostly CYP3A-mediated (minor 2C19 và 2C8 involvement)
Chu kỳ bán rã sinh học	24 hours (repeated dosing), 14.2 hours (single dose)
Bài tiết	Mostly fecal
Các định danh
	Tên IUPAC N-[3-Chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-; [5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]-2-furyl]; quinazolin-4-amine;
Số đăng ký CAS	231277-92-2 ; 388082-78-8 (ditosylate);
PubChem CID	208908;
IUPHAR/BPS	5692;
DrugBank	DB01259 ;
ChemSpider	181006 ;
Định danh thành phần duy nhất	0VUA21238F;
KEGG	D04024 ;
ChEBI	CHEBI:49603 ;
ChEMBL	CHEMBL554 ;
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C29H26ClFN4O4S
Khối lượng phân tử	581.058 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác;
	SMILES CS(=O)(=O)CCNCc1ccc(o1)c2ccc3c(c2)c(ncn3)Nc4ccc(c(c4)Cl)OCc5cccc(c5)F;
	Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C29H26ClFN4O4S/c1-40(36,37)12-11-32-16-23-7-10-27(39-23)20-5-8-26-24(14-20)29(34-18-33-26)35-22-6-9-28(25(30)15-22)38-17-19-3-2-4-21(31)13-19/h2-10,13-15,18,32H,11-12,16-17H2,1H3,(H,33,34,35) ; Key:BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N ;
(kiểm chứng)

Lapatinib (INN), được sử dụng dưới dạng lapatinib ditosylate (USAN) (tên thương mại làTykerb và Tyverb) là thuốc uống sử dụng cho ung thư vú và các u rắn khác.^[1] Thuốc ức chế kép tyrosine kinase làm gián đoạn con đường HER2/neu và thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR). Nó được sử dụng trong điều trị đa mô thức cho bệnh nhân ung thư vú có HER2-dương tính.^[2] It is used in combination therapy for HER2-positive breast cancer. It is used for the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumors overexpress HER2 (ErbB2).^[3]

Cơ chế hoạt động sửa

Hóa sinh sửa

Lapatinib ức chế hoạt động của tyrosine kinaseliên quan với oncogenes, EGFR và HER2/neu (human EGFR type 2).^[4] Biểu hiện quá mức HER2/neu có thể liên quan với nguy cơ ung thư vú cao ở phụ nữ.^[2]

Giống như sorafenib, lapatinib là một chất ức chế protein kinase làm giảm sự phát triển của các tế bào khối u.^[5]

Lapatinib ức chế quá trình nhận tín hiệu của thụ thể bằng cách gắn với vùng gắn ATPcủa domain EGFR/HER2 protein kinase, ngăn quá trình tự phosphoryl hóa và sự hoạt hóa cơ chế truyền tin sau đó.^[6]

Ứng dụng lâm sàng sửa

Ung thư vú sửa

Lapatinib được sử dụng cho bệnh nhân ung thư vú mới điều trị, các bệnh nhân có ER+/EGFR+/HER2+ và ở bệnh nhân cso HER2- dương tính đã tiến triển với các phương pháp điều trị trước đó bằng hóa trị liệu như anthracycline, taxane, hoặc trastuzumab (Herceptin).

Tác dụng không mong muốn sửa

Giống như những chất ức chế phân tử nhỏ khác, lapatinib được hấp thu khá tốt. Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất bao gồm: tiêu chảy, mệt mỏi, buồn nôn và phát ban.^[2]^[7] Chú ý là hiệu quả điều trị của thuốc lại tỷ lệ thuận với mức độ phát ban.^[8] Tăng men gan cũng được báo cáo trong một số nghiên cứu. QT kéo dài xuất hiện ở một sso trường hợp sử dụng lapatinib ditosylate nhưng không có xoắn đỉnh. Thận trọng với những bệnh nhân hạ kali máu, hạ magnesi máu, hội chứng QT dài bẩm sinh, hoặc kết hợp với thuốc có tác dụng kéo dài QT. Kết hợp với capecitabine gặp 2% trường hợp giảm chức năng tâm thu thất trái.^[9]

Tham khảo sửa

^ Burris HA (2004). “Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib”. Oncologist. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842.
^ ^a ^b ^c Higa GM, Abraham J (tháng 9 năm 2007). “Lapatinib in the treatment of breast cancer”. Expert Review of Anticancer Therapy (log in required) |format= cần |url= (trợ giúp). Future Drugs. 7 (9): 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419.
^ Pazdur, Richard (ngày 14 tháng 1 năm 2011). “FDA Approval for Lapatinib Ditosylate”. Womens Health (Lond Engl). Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217/whe.10.11. PMID 20187722.
^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, và đồng nghiệp (2004). “A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells”. Cancer Research. 64 (18): 6652–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1168. PMID 15374980.
^ Angel Rodriguez (tháng 4 năm 2008). New type of drug shrinks primary breast cancer tumors significantly in just six weeks; research provides leads to a new target in cancer treatment – the cancer stem cell. Bản gốc lưu trữ ngày 26 tháng 11 năm 2008.
^ Nelson MH, Dolder CR (tháng 2 năm 2006). “Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors”. Ann Pharmacother. 40 (2): 261–9. doi:10.1345/aph.1G387. PMID 16418322.
^ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, và đồng nghiệp (tháng 8 năm 2005). “Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas”. J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200/JCO.2005.16.584. PMID 15955900.
^ Sonnenblick A et al. Lapatinib-Related Rash and Breast Cancer Outcome in the ALTTO Phase III Randomized Trial.J Natl Cancer Inst. 2016 Apr
^ NCI Cancer Drug Information. FDA Approval for Lapatinib Ditosylate (Tykerb®) Lưu trữ 2015-04-06 tại Wayback Machine. Truy cập ngày 27 tháng 1 năm 2014.

Liên kết ngoài sửa

[pmid15163842-1] Burris HA (2004). “Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib”. Oncologist. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842.

[futuredrugs-2] Higa GM, Abraham J (tháng 9 năm 2007). “Lapatinib in the treatment of breast cancer”. Expert Review of Anticancer Therapy (log in required) |format= cần |url= (trợ giúp). Future Drugs. 7 (9): 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419.

[FDA-3] Pazdur, Richard (ngày 14 tháng 1 năm 2011). “FDA Approval for Lapatinib Ditosylate”. Womens Health (Lond Engl). Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217/whe.10.11. PMID 20187722.

[4] Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, và đồng nghiệp (2004). “A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells”. Cancer Research. 64 (18): 6652–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1168. PMID 15374980.

[European_Breast_Cancer_Conference_6-5] Angel Rodriguez (tháng 4 năm 2008). New type of drug shrinks primary breast cancer tumors significantly in just six weeks; research provides leads to a new target in cancer treatment – the cancer stem cell. Bản gốc lưu trữ ngày 26 tháng 11 năm 2008.

[pmid16418322-6] Nelson MH, Dolder CR (tháng 2 năm 2006). “Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors”. Ann Pharmacother. 40 (2): 261–9. doi:10.1345/aph.1G387. PMID 16418322.

[pmid15955900-7] Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, và đồng nghiệp (tháng 8 năm 2005). “Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas”. J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200/JCO.2005.16.584. PMID 15955900.

[8] Sonnenblick A et al. Lapatinib-Related Rash and Breast Cancer Outcome in the ALTTO Phase III Randomized Trial.J Natl Cancer Inst. 2016 Apr

[9] NCI Cancer Drug Information. FDA Approval for Lapatinib Ditosylate (Tykerb®) Lưu trữ 2015-04-06 tại Wayback Machine. Truy cập ngày 27 tháng 1 năm 2014.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]