Nghiện là sự lặp lại liên tục của một hành vi bất chấp hậu quả xấu[5] hoặc sự rối loạn thần kinh để dẫn đến những hành vi như vậy.[6] Theo một định nghĩa khác nghiện là một rối loạn não đặc trưng bởi sự tham gia bắt buộc trong các kích thích trong hệ thống thưởng phạt của não mặc dù dẫn đến hậu quả bất lợi.[7][8][9] Mặc dù có sự tham gia của một số yếu tố tâm lý xã hội, một quá trình sinh học mà một người gây ra do tiếp xúc nhiều lần với một kích thích gây nghiện là bệnh lý cốt lõi thúc đẩy sự phát triển và duy trì nghiện, theo "mô hình bệnh não" gây nghiện. Tuy nhiên, nhiều học giả nghiên cứu về chứng nghiện cho rằng mô hình bệnh não không đầy đủ và sai lệch.[10][11][12][13][14][15]

Thuật ngữ về chứng nghiện và phụ thuộc[1][2][3][4]
  • nghiện – một rối loạn hệ thần kinh trung ương đặc trưng bởi sự tham gia bắt buộc trong các kích thích đem lại phần thưởng bất chấp hậu quả bất lợi
  • hành vi gây nghiện – một hành vi vừa mang lại phần thưởng vừa mang tính gia cường
  • thuốc gây nghiện – một hành vi vừa mang lại phần thưởng vừa mang tính gia cường
  • sự phụ thuộc – một trạng thái thích nghi liên quan đến hội chứng cai nghiện khi chấm dứt tiếp xúc nhiều lần với một kích thích (ví dụ: uống thuốc)
  • mẫn cảm với thuốc hoặc dung nạp ngược – tác dụng leo thang của thuốc do sử dụng lặp lại với liều lượng nhất định
  • triệu chứng cai nghiện – triệu chứng xảy ra khi ngừng sử dụng thuốc nhiều lần
  • phụ thuộc thể chất – sự phụ thuộc liên quan đến các triệu chứng cai nghiện thể chất–xôma dai dẳng (ví dụ, mệt mỏi và run rẩy mê sảng)
  • phụ thuộc tâm lý – sự phụ thuộc liên quan đến các triệu chứng cai nghiện cảm xúc-động lực (ví dụ, dysphoriamất hứng thú)
  • kích thích củng cố – các kích thích làm tăng khả năng lặp lại các hành vi được ghép nối với chúng
  • kích thích phần thưởng – các kích thích mà não diễn giải theo bản chất là tích cực và mong muốn hoặc là thứ gì đó để tiếp cận
  • mẫn cảm – một phản ứng khuếch đại với một kích thích do tiếp xúc nhiều lần với nó
  • rối loạn sử dụng chất gây nghiện – một tình trạng trong đó việc sử dụng các chất dẫn đến suy yếu hoặc kiệt sức đáng kể về mặt lâm sàng và chức năng
  • dung nạp – tác dụng giảm dần của một loại thuốc do dùng lặp lại ở một liều nhất định
Một lọ heroin, chất gây nghiện nguy hiểm

Ví dụ về nghiện các chất hóa học và hành vi bao gồm nghiện rượu, nghiện cần sa, nghiện amphetamine, nghiện cocaine, nghiện nicotine, nghiện opioid, nghiện thực phẩm, nghiện sô cô la, nghiện trò chơi điện tử, nghiện cờ bạcnghiện tình dục. Nghiện hành vi duy nhất được DSM-5ICD-10 công nhận là nghiện cờ bạc. Với sự ra đời của chứng nghiện chơi game ICD-11 đã được thêm vào.[16] Thuật ngữ nghiện được sử dụng thường xuyên để chỉ các hành vi hoặc rối loạn bắt buộc khác, đặc biệt là sự phụ thuộc, trong các phương tiện truyền thông.[17] Một khác biệt quan trọng giữa nghiện ma túy và sự phụ thuộc là sự phụ thuộc thuốc là một rối loạn trong đó chấm dứt kết quả sử dụng ma túy trong tình trạng khó chịu của triệu chứng cai nghiện, có thể dẫn đến việc tái sử dụng ma tuý.[18] Nghiện có thể xảy ra trong trường hợp không có sự phụ thuộc, và sự phụ thuộc có thể xảy ra trong trường hợp không có nghiện, mặc dù cả hai thường xảy ra cùng nhau.

Nghiện còn được mở rộng chỉ các khái niệm khác, ví dụ như nghiện mơ mộng (rối loạn mơ mộng hay mơ mộng không lành mạnh).[19] Chất gây nghiện có thể là các chất độc thuộc bảng B của dược điển như thuốc phiện, cocain hay các chất độc khác như rượu bia, thuốc lá... Cơ thể và tâm lý người nghiện bị lệ thuộc mạnh mẽ và có hệ thống và các chất độc quen dùng. Nếu thiếu thuốc hoặc trong quá trình cai thuốc, người nghiện sẽ có trạng thái nôn nao, khó chịu, mệt mỏi, buồn bã, mất ngủ... Y học gọi đây là hội chứng cai nghiện hay trạng thái nhu cầu bệnh lý.

Thói quen và các kiểu mẫu liên quan đến nghiện được đặc trưng điển hình của sự hài lòng ngay lập tức (phần thưởng ngắn hạn), cùng với các hiệu ứng có hại chậm (chi phí dài hạn).[20] Phụ thuộc sinh lý xảy ra khi cơ thể phải điều chỉnh để chất bằng cách kết hợp một chất vào chức năng hoạt động "bình thường" của nó.[21]

Nghiện gây ra "những thiệt hại về tài chính và con người cao đáng kinh ngạc" đối với toàn bộ cá nhân và xã hội.[22][23][24] Ở Hoa Kỳ, tổng thiệt hại kinh tế của việc nghiện ngập gây ra cho xã hội lớn hơn tất cả các loại bệnh tiểu đường và tất cả các loại ung thư cộng lại.[24] Những chi phí này phát sinh từ tác dụng phụ trực tiếp của thuốc và chi phí chăm sóc sức khỏe liên quan (ví dụ: dịch vụ y tế khẩn cấp và chăm sóc bệnh nhân ngoại trú và nội trú), các biến chứng lâu dài (ví dụ, ung thư phổi do hút thuốc lá, xơ ganmất trí nhớ do uống rượu mãn tính, và miệng meth do sử dụngmethamphetamine), mất năng suất lao động và chi phí liên quan về phúc lợi, gây ra tai nạn tử vong và không gây tử vong (ví dụ, va chạm giao thông), tự tử, giết người, và chi phí giam giữ, và các chi phí khác.[22][23][24][25] Dấu hiệu kinh điển của việc nghiện bao gồm kiểm soát suy yếu đối với các chất hoặc hành vi, mối bận tâm với chất hoặc hành vi và tiếp tục sử dụng chất gây nghiện bất chấp hậu quả.[26] Thói quen và mô hình liên quan đến nghiện thường được đặc trưng bởi sự hài lòng ngay lập tức (phần thưởng ngắn hạn), cùng với các tác động chậm trễ (chi phí dài hạn).[27]

Thần kinh họcSửa đổi

Kiểm soát nhận thứckiểm soát kích thích, liên quan đến điều hòa hoạt độngđiều kiện cổ điển, đại diện cho các quá trình ngược lại (nghĩa là bên trong so với bên ngoài hoặc môi trường, tương ứng) cạnh tranh kiểm soát các hành vi được khơi gợi của một cá nhân.[28] Kiểm soát nhận thức, và đặc biệt là kiểm soát hành vi ức chế đối với hành vi, bị suy yếu trong cả rối loạn tăng động giảm nghiện và chú ý.[29][30] Phản ứng hành vi theo hướng kích thích (tức là kiểm soát kích thích) có liên quan đến một kích thích bổ ích cụ thể có xu hướng chi phối hành vi của một người trong một chứng nghiện.[30]

Nghiện hành viSửa đổi

Thuật ngữ nghiện hành vi đề cập đến một sự nôn nóng không thể cản được phải tham gia vào một phần thưởng tự nhiên - đó là một hành vi vốn là phần thưởng (nghĩa là mong muốn hoặc hấp dẫn) - bất chấp hậu quả bất lợi.[8][31][32] Bằng chứng tiền lâm sàng đã chứng minh rằng sự gia tăng rõ rệt biểu hiện của ΔFosB thông qua việc tiếp xúc nhiều lần và quá mức với một phần thưởng tự nhiên gây ra các tác động hành vi và co giãn thần kinh tương tự như xảy ra trong nghiện ma túy.[31][33][34][35]

Đánh giá của cả nghiên cứu lâm sàng ở người và nghiên cứu tiền lâm sàng liên quan đến ΔFosB đã xác định hoạt động tình dục không cưỡng được - cụ thể, bất kỳ hình thức quan hệ tình dục nào - là nghiện (tức là nghiện tình dục).[31][33] Hơn nữa, thưởng cho sự nhạy cảm chéo giữa amphetamine và hoạt động tình dục, có nghĩa là tiếp xúc với một người làm tăng ham muốn cho cả hai, đã được chứng minh là xảy ra tiền lâm sàng và lâm sàng như một hội chứng rối loạn điều hòa dopamine;[31][33][34][35] Biểu hiện gene ΔFosB là cần thiết cho hiệu ứng nhạy cảm chéo này, tăng cường với mức độ biểu hiện FosB.[31][34][35]

Đánh giá của các nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra rằng tiêu thụ lâu dài và quá mức thực phẩm nhiều chất béo hoặc đường có thể gây nghiện (nghiện thực phẩm).[31][32] Điều này có thể bao gồm sô cô la. Hương vị ngọt ngào và các thành phần dược lý của sô cô la được biết là tạo ra một sự thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy 'gây nghiện' bởi người tiêu dùng.[36] Một người có sở thích mạnh mẽ với sô cô la có thể tự coi mình là người nghiện rượu. Sô cô la chưa được chính thức công nhận bởi DSM-5 như một chứng nghiện có thể chẩn đoán được.[37]

Việc đánh bạc cung cấp một phần thưởng tự nhiên có liên quan đến hành vi cưỡng chế và trong đó hướng dẫn chẩn đoán lâm sàng, cụ thể là DSM-5, đã xác định các tiêu chuẩn chẩn đoán cho "nghiện".[31] Để hành vi đánh bạc của một người đáp ứng các tiêu chí của nghiện, nó cho thấy một số đặc điểm nhất định, chẳng hạn như điều chỉnh tâm trạng, bắt buộc và rút tiền. Có bằng chứng từ hoạt động thần kinh chức năng cho thấy cờ bạc kích hoạt hệ thống phần thưởng và con đường mesolimbic nói riêng.[31] Tương tự, mua sắm và chơi trò chơi video có liên quan đến các hành vi bắt buộc ở người và cũng đã được chứng minh là kích hoạt con đường mesolimbic và các phần khác của hệ thống phần thưởng.[31] Dựa trên bằng chứng này, nghiện cờ bạc, nghiện trò chơi videonghiện mua sắm được phân loại tương ứng.[31]

Các yếu tố rủi roSửa đổi

Có một số yếu tố rủi ro di truyền và môi trường để phát triển một chứng nghiện, khác nhau trong dân số.[38] Các yếu tố rủi ro di truyền và môi trường mỗi yếu tố chiếm khoảng một nửa rủi ro của một cá nhân khi phát triển nghiện; sự đóng góp từ các yếu tố rủi ro biểu sinh cho tổng rủi ro là không rõ.[38] Ngay cả ở những người có nguy cơ di truyền tương đối thấp, việc tiếp xúc với một liều thuốc gây nghiện đủ cao trong một thời gian dài (ví dụ: hàng tuần, hàng tháng) có thể dẫn đến nghiện.

Yếu tố di truyềnSửa đổi

Từ lâu, người ta đã xác định rằng các yếu tố di truyền cùng với các yếu tố môi trường (ví dụ: tâm lý xã hội) là những tác nhân quan trọng dẫn đến tổn thương nghiện.[38] Các nghiên cứu dịch tễ học ước tính rằng các yếu tố di truyền chiếm 40% 60% các yếu tố nguy cơ gây nghiện rượu.[39] Các tỷ lệ di truyền tương tự đối với các loại nghiện ma túy khác đã được chỉ ra bởi các nghiên cứu khác.[40] Knestler đã đưa ra giả thuyết vào năm 1964 rằng một gen hoặc một nhóm gen có thể góp phần dẫn đến nghiện theo nhiều cách. Ví dụ, mức độ thay đổi của một protein bình thường do các yếu tố môi trường sau đó có thể thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của các tế bào thần kinh não cụ thể trong quá trình phát triển. Những tế bào thần kinh não bị thay đổi này có thể thay đổi sự nhạy cảm của một cá nhân đối với trải nghiệm sử dụng thuốc ban đầu. Để ủng hộ giả thuyết này, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các yếu tố môi trường như căng thẳng có thể ảnh hưởng đến kiểu gen của động vật.[40]

Nhìn chung, dữ liệu liên quan đến các gen cụ thể trong sự phát triển của nghiện ma túy được trộn lẫn với hầu hết các gen. Một lý do cho điều này có thể là trường hợp này là do một trọng tâm của nghiên cứu hiện tại về các biến thể phổ biến. Nhiều nghiên cứu nghiện tập trung vào các biến thể phổ biến với tần số alen lớn hơn 5% trong dân số nói chung; tuy nhiên, khi liên quan đến bệnh tật, những điều này chỉ mang lại một lượng nhỏ rủi ro bổ sung với tỷ lệ chênh lệch 1,1 1,1%. Mặt khác, giả thuyết biến thể hiếm gặp nói rằng các gen có tần số thấp trong quần thể (<1%) mang lại rủi ro cao hơn nhiều trong sự phát triển của bệnh.[41]

Các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen (GWAS) được sử dụng để kiểm tra các mối liên quan di truyền với sự phụ thuộc, nghiện và sử dụng ma túy. Những nghiên cứu này sử dụng một cách tiếp cận khách quan để tìm ra mối liên hệ di truyền với các kiểu hình cụ thể và cho trọng lượng tương đương với tất cả các vùng của DNA, bao gồm cả những người không có mối quan hệ rõ ràng với chuyển hóa hoặc phản ứng thuốc. Những nghiên cứu này hiếm khi xác định gen từ các protein được mô tả trước đây thông qua các mô hình loại bỏ động vật và phân tích gen ứng cử viên. Thay vào đó, tỷ lệ lớn các gen liên quan đến các quá trình như độ bám dính của tế bào thường được xác định. Điều này không có nghĩa là những phát hiện trước đó, hoặc những phát hiện của GWAS, là sai lầm. Các tác động quan trọng của endophenotypes thường không có khả năng bị bắt bởi các phương pháp này. Hơn nữa, các gen được xác định trong GWAS cho nghiện ma túy có thể liên quan đến việc điều chỉnh hành vi não trước khi trải nghiệm ma túy, sau đó hoặc cả hai.[42]

Một nghiên cứu làm nổi bật vai trò di truyền quan trọng trong nghiện là các nghiên cứu sinh đôi. Sinh đôi có di truyền tương tự và đôi khi giống hệt nhau. Phân tích các gen này liên quan đến di truyền học đã giúp các nhà di truyền học hiểu được bao nhiêu vai trò của gen đóng vai trò gây nghiện. Các nghiên cứu thực hiện trên cặp song sinh cho thấy hiếm khi chỉ có một cặp sinh đôi bị nghiện. Trong hầu hết các trường hợp có ít nhất một cặp sinh đôi bị nghiện, cả hai đều mắc phải và thường cùng một chất.[43] Nghiện chéo là khi đã có một cơn nghiện có khuynh hướng và sau đó bắt đầu nghiện một thứ gì đó khác biệt. Nếu một thành viên trong gia đình có tiền sử nghiện, khả năng người thân hoặc gia đình gần gũi phát triển những thói quen tương tự sẽ cao hơn nhiều so với người chưa được giới thiệu nghiện ở độ tuổi trẻ.[44] Trong một nghiên cứu gần đây được thực hiện bởi Viện quốc gia về lạm dụng ma túy, từ năm 2002 đến 2017, tử vong do quá liều đã tăng gần gấp ba lần giữa nam và nữ. Trong năm 2017, 72.306 cái chết quá liều đã xảy ra ở Mỹ đã được báo cáo.[45]

Yếu tố môi trườngSửa đổi

Các yếu tố rủi ro môi trường đối với nghiện là trải nghiệm của một cá nhân trong suốt cuộc đời tương tác với thành phần di truyền của cá nhân đó để tăng hoặc giảm khả năng dễ bị nghiện của họ. Một số yếu tố môi trường khác nhau đã được coi là yếu tố nguy cơ gây nghiện, bao gồm các yếu tố gây căng thẳng tâm lý xã hội khác nhau. Viện quốc gia về lạm dụng ma túy (NIDA) trích dẫn thiếu sự giám sát của cha mẹ, tỷ lệ sử dụng chất ngang hàng, tính sẵn có của thuốc và nghèo đói là các yếu tố nguy cơ sử dụng chất gây nghiện ở trẻ em và thanh thiếu niên.[46] Mô hình bệnh nghiện não cho thấy rằng việc một cá nhân tiếp xúc với một loại thuốc gây nghiện là yếu tố rủi ro môi trường quan trọng nhất đối với nghiện.[47] Tuy nhiên, nhiều nhà nghiên cứu, bao gồm các nhà thần kinh học, chỉ ra rằng mô hình bệnh não đưa ra một lời giải thích sai lệch, không đầy đủ và có khả năng gây bất lợi cho nghiện.[48]

Kinh nghiệm thời thơ ấu bất lợi (ACE) là các hình thức ngược đãi và rối loạn chức năng gia đình khác nhau có trong thời thơ ấu. Nghiên cứu kinh nghiệm về tuổi thơ bất lợi của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh đã chỉ ra mối quan hệ đáp ứng liều lượng mạnh mẽ giữa các ACE và nhiều vấn đề về sức khỏe, xã hội và hành vi trong suốt tuổi thọ của một người, bao gồm cả lạm dụng chất gây nghiện.[49] Sự phát triển thần kinh của trẻ em có thể bị gián đoạn vĩnh viễn khi chúng thường xuyên phải đối mặt với các sự kiện căng thẳng như lạm dụng thể chất, tinh thần hoặc tình dục, bỏ bê thể xác hoặc tinh thần, chứng kiến bạo lực trong gia đình hoặc cha mẹ bị giam giữ hoặc mắc bệnh tâm thần. Do đó, chức năng nhận thức hoặc khả năng đối phó với những cảm xúc tiêu cực hoặc gây rối của trẻ có thể bị suy giảm. Theo thời gian, đứa trẻ có thể chấp nhận sử dụng chất như một cơ chế đối phó, đặc biệt là trong thời niên thiếu.[49] Một nghiên cứu về 900 trường hợp tại tòa án liên quan đến trẻ em bị lạm dụng cho thấy một lượng lớn trong số chúng tiếp tục phải chịu một số dạng nghiện trong tuổi thiếu niên hoặc cuộc sống trưởng thành.[50] Con đường hướng tới nghiện này được mở ra thông qua những trải nghiệm căng thẳng trong thời thơ ấu có thể tránh được bằng cách thay đổi các yếu tố môi trường trong suốt cuộc đời của một cá nhân và cơ hội giúp đỡ chuyên nghiệp.[50] Nếu một người có bạn bè hoặc đồng nghiệp tham gia sử dụng ma túy thuận lợi, khả năng họ bị nghiện sẽ tăng lên. Xung đột gia đình và quản lý nhà cũng là một nguyên nhân khiến một người uống rượu hoặc sử dụng ma túy khác.[51]

Tuổi tácSửa đổi

Tuổi vị thành niên đại diện cho một giai đoạn dễ bị tổn thương duy nhất để phát triển một chứng nghiện.[52] Ở tuổi thiếu niên, các hệ thống khuyến khích trong não trưởng thành tốt trước trung tâm kiểm soát nhận thức. Điều này do đó cấp cho các hệ thống khen thưởng khuyến khích một lượng sức mạnh không tương xứng trong quá trình ra quyết định hành vi. Do đó, thanh thiếu niên ngày càng có nhiều khả năng hành động theo sự bốc đồng của họ và tham gia vào hành vi nguy hiểm, có khả năng gây nghiện trước khi xem xét hậu quả.[53] Không chỉ thanh thiếu niên có nhiều khả năng bắt đầu và duy trì sử dụng ma túy, nhưng một khi đã nghiện, họ có khả năng kháng trị cao hơn và dễ bị tái phát hơn.[54][55]

Thống kê đã chỉ ra rằng những người bắt đầu uống rượu ở độ tuổi trẻ hơn có nhiều khả năng trở nên phụ thuộc sau này. Khoảng 33% dân số nếm thử rượu đầu tiên của họ trong độ tuổi từ 15 đến 17, trong khi 18% trải nghiệm trước đó. Đối với lạm dụng hoặc nghiện rượu, con số bắt đầu cao với những người lần đầu uống trước khi họ 12 tuổi và sau đó bỏ đi sau đó. Ví dụ, 16% người nghiện rượu bắt đầu uống rượu trước khi tròn 12 tuổi, trong khi chỉ có 9% người đầu tiên uống rượu trong khoảng từ 15 đến 17. Tỷ lệ này thậm chí còn thấp hơn, ở mức 2,6%, đối với những người lần đầu tiên bắt đầu thói quen uống rượu sau khi họ qua 21 tuổi.[56]

Hầu hết các cá nhân được tiếp xúc và sử dụng thuốc gây nghiện lần đầu tiên trong những năm của tuổi thiếu niên.[57] Ở Hoa Kỳ, chỉ có hơn 2,8 triệu người dùng ma túy bất hợp pháp mới trong năm 2013 (~ 7.800 người dùng mới mỗi ngày);[57] trong số đó, 54,1% dưới 18 tuổi.[57] Năm 2011, có khoảng 20,6   triệu người ở Hoa Kỳ trên 12 tuổi bị nghiện.[58] Hơn 90% những người nghiện bắt đầu uống rượu, hút thuốc hoặc sử dụng ma túy bất hợp pháp trước tuổi 18.[58]

Rối loạn tâm thầnSửa đổi

Những người mắc bệnh rối loạn sức khỏe tâm thần (ví dụ, đồng thời) như trầm cảm, lo âu, rối loạn thiếu tập trung / hiếu động thái quá (ADHD) hoặc rối loạn căng thẳng sau chấn thương có nhiều khả năng phát triển rối loạn sử dụng chất.[59][60][61] NIDA trích dẫn hành vi gây hấn sớm là một yếu tố rủi ro cho việc sử dụng chất gây nghiện.[46] Một nghiên cứu của Cục nghiên cứu kinh tế quốc gia Hoa Kỳ cho thấy có "mối liên hệ nhất định giữa bệnh tâm thần và việc sử dụng các chất gây nghiện" và phần lớn bệnh nhân tâm thần tham gia sử dụng các chất này: rượu 38%, cocaine 44%, và thuốc lá 40%.[62]

Yếu tố biểu sinhSửa đổi

Di truyền biểu sinh chuyển thếSửa đổi

Các gen biểu sinh và các sản phẩm của chúng (ví dụ: protein) là thành phần chính thông qua đó ảnh hưởng môi trường có thể ảnh hưởng đến gen của một cá nhân;[38] chúng cũng đóng vai trò là cơ chế chịu trách nhiệm di truyền biểu sinh chuyển thế hệ, một hiện tượng ảnh hưởng đến môi trường đối với gen của bố mẹ có thể ảnh hưởng đến các đặc điểm liên quan và kiểu hình hành vi của con cái (ví dụ, phản ứng hành vi với các kích thích môi trường).[38] Trong nghiện, cơ chế biểu sinh đóng vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh của bệnh; đã lưu ý rằng một số thay đổi đối với biểu sinh phát sinh do phơi nhiễm mãn tính với các kích thích gây nghiện trong quá trình nghiện có thể được truyền qua các thế hệ, từ đó ảnh hưởng đến hành vi của trẻ em (ví dụ: phản ứng hành vi của trẻ với thuốc gây nghiện và phần thưởng tự nhiên).[38][63]

Các lớp tổng quát của sự thay đổi biểu sinh đã được liên quan đến sự di truyền biểu sinh xuyên thế hệ bao gồm methyl hóa DNA, sửa đổi histone và điều hòa hoặc điều hòa của microRNA.[64] Liên quan đến nghiện, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định các thay đổi biểu sinh di truyền cụ thể phát sinh từ các dạng nghiện khác nhau ở người và các kiểu hình hành vi tương ứng từ các thay đổi biểu sinh này xảy ra ở con cái.[64][65] Dựa trên bằng chứng tiền lâm sàng từ nghiên cứu trên động vật, một số thay đổi biểu sinh gây nghiện ở chuột có thể được truyền từ cha mẹ sang con cái và tạo ra các kiểu hình hành vi làm giảm nguy cơ phát triển nghiện của con cái.[note 1][64] Tổng quát hơn, các kiểu hình hành vi có thể có nguồn gốc từ sự thay đổi biểu sinh do nghiện và truyền từ cha mẹ sang con cái có thể làm tăng hoặc giảm nguy cơ con cái mắc bệnh nghiện.[64][65]

Cơ chếSửa đổi

Sử dụng thuốc gây nghiện mãn tính gây ra sự thay đổi trong biểu hiện gen trong chieéu mesocorticolimbic.[32][66][67] Các yếu tố phiên mã quan trọng nhất tạo ra những thay đổi này là ΔFosB, protein liên kết yếu tố đáp ứng cAMP (CREB) và yếu tố hạt nhân kappa B (NF- B).[32] ΔFosB là cơ chế sinh học phân tử quan trọng nhất trong nghiện vì biểu hiện quá mức của ΔFosB trong D1-type tế bào thần kinh trung gai trong hạt nhân accumbenscần và đủ cho nhiều sự thích nghi thần kinh và hành vi ảnh hưởng (tăng ví dụ, biểu hiện phụ thuộc vào ma túy tự quản lý và khen thưởng nhạy cảm) nhìn thấy trong nghiện ma túy.[32] FosB biểu hiện trong nhân accumbens tế bào thần kinh gai trung bình loại D1 trực tiếp và điều chỉnh tích cực việc tự quản thuốc và thưởng cho sự nhạy cảm thông qua củng cố tích cực trong khi giảm độ nhạy cảm với ác cảm.[68] ΔFosB đã được liên quan đến trung gian nghiện đối với nhiều loại thuốc khác nhau và nhóm thuốc, bao gồm rượu, amphetamine và các chất kích thích thay, cannabinoids, cocaine, methylphenidate, nicotine, thuốc phiện, phenylcyclidine, và propofol, trong số những người khác.[32][66][68][69][70] ΔJunD, một yếu tố phiên mã và G9a, một methyltransferase histone, cả hai đều phản đối chức năng của ΔFosB và ức chế sự gia tăng trong biểu hiện của nó.[32][71] Sự gia tăng của nhân accumbens expressionJunD biểu hiện (thông qua chuyển gen được điều hòa bằng vec tơ virus) hoặc biểu hiện G9a (thông qua các phương tiện dược lý) làm giảm hoặc thậm chí có thể ngăn chặn nhiều thay đổi về thần kinh và hành vi do sử dụng liều cao mãn tính thuốc gây nghiện (nghĩa là những thay đổi qua trung gian ΔFosB).[32][72]

ΔFosB cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các phản ứng hành vi đối với các phần thưởng tự nhiên, chẳng hạn như thực phẩm ngon miệng, tình dục và tập thể dục.[32][73] Phần thưởng tự nhiên, như thuốc lạm dụng, gây ra biểu hiện gen của ΔFosB trong vùng chứa hạt nhân và việc lặp lại những phần thưởng này có thể dẫn đến tình trạng gây nghiện bệnh lý tương tự thông qua biểu hiện quá mức ΔFosB.[31][32][73] Do đó, ΔFosB là yếu tố phiên mã quan trọng liên quan đến việc nghiện các phần thưởng tự nhiên (nghĩa là nghiện hành vi);[31][32][73] nói riêng, ΔFosB trong nhân accumbens rất quan trọng đối với các tác dụng củng cố của phần thưởng tình dục.[73] Nghiên cứu về sự tương tác giữa các phần thưởng tự nhiên và thuốc cho thấy rằng các chất kích thích tâm thần dopaminergic (ví dụ, amphetamine) và hành vi tình dục tác động lên các cơ chế phân tử sinh học tương tự để tạo ra ΔFosB trong nhân tế bào và có tác dụng chống nhạy cảm hai chiều qua trung gian.[31][34][35] Hiện tượng này là đáng chú ý vì, ở người, một hội chứng rối loạn điều hòa dopamine, được đặc trưng bởi sự tham gia bắt buộc do thuốc gây ra trong các phần thưởng tự nhiên (cụ thể là hoạt động tình dục, mua sắm và đánh bạc), cũng đã được quan sát thấy ở một số người dùng thuốc dopaminergic.[31]

Thuốc ức chế ΔFosB (thuốc hoặc phương pháp điều trị chống lại hành động của nó) có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho chứng nghiện và rối loạn gây nghiện.[74]

Sự giải phóng dopamine trong nhân accumbens đóng một vai trò trong việc củng cố phẩm chất của nhiều dạng kích thích, bao gồm các kích thích củng cố tự nhiên như thức ăn ngon miệng và tình dục.[75][76] Thay đổi dẫn truyền thần kinh dopamine thường xuyên được quan sát sau sự phát triển của một trạng thái gây nghiện.[31] Ở người và động vật trong phòng thí nghiệm đã phát triển một nghiện, thay đổi trong dopamine hoặc opioid dẫn truyền thần kinh trong accumbens hạt nhân và các bộ phận khác của vân là hiển nhiên.[31] Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc sử dụng một số loại thuốc (ví dụ cocaine) ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh cholinergic có liên quan đến hệ thống khen thưởng, từ đó ảnh hưởng đến tín hiệu dopamine ở khu vực này.[77]

Hệ thống khen thưởngSửa đổi

Đường truyền thần kinh MesocorticolimbicSửa đổi

ΔFosB accumulation from excessive drug use
 

Top: this depicts the initial effects of high dose exposure to an addictive drug on gene expression in the nucleus accumbens for various Fos family proteins (i.e., c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1, and Fra2).
Bottom: this illustrates the progressive increase in ΔFosB expression in the nucleus accumbens following repeated twice daily drug binges, where these phosphorylated (35–37 kilodalton) ΔFosB isoforms persist in the D1-type medium spiny neurons of the nucleus accumbens for up to 2 months.[32][78]  

Hiểu về đường truyền mà thuốc hoạt động và làm thế nào thuốc có thể thay đổi các con đường đó là chìa khóa khi kiểm tra cơ sở sinh học của nghiện ma túy. Con đường phần thưởng, được gọi là con đường mesolimbic, hoặc phần mở rộng của nó, con đường mesocorticolimbic, được đặc trưng bởi sự tương tác của một số khu vực của não.

  • Các chiếu từ vùng não thất (VTA) là một mạng lưới các tế bào thần kinh dopaminergic với các thụ thể glutamate postynaptic đồng địa hóa (AMPARNMDAR). Các tế bào này phản ứng khi có kích thích biểu thị phần thưởng. Sự hỗ trợ VTA học tập và phát triển nhạy cảm và phát hành DA vào não trước.[79]] Những tế bào thần kinh này cũng phóng chiếu và giải phóng DA vào các hạt nhân,[80] thông qua đường truyền mesolimbic. Hầu như tất cả các loại thuốc gây nghiện ma túy đều làm tăng giải phóng dopamine trong con đường mesolimbic,[81] ngoài tác dụng cụ thể của chúng.
  • Hạt nhân accumbens (NAcc) là một đầu ra của các phép chiếu VTA. Các hạt nhân accumbens bao gồm chủ yếu là các tế bào thần kinh gai trung bình GABAergic (MSN).[82] NAcc có liên quan đến việc có được và khơi gợi các hành vi có điều kiện, và có liên quan đến việc tăng độ nhạy cảm với thuốc khi quá trình nghiện.[79] Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong nhân accumbens là yếu tố phổ biến cần thiết trong tất cả các dạng nghiện đã biết; FosB là một bộ điều biến tích cực mạnh mẽ của các hành vi được củng cố tích cực.
  • Vỏ não trước trán, bao gồm cả vỏ trướcvỏ orbitofrontal,[83] là một đầu ra VTA khác trong con đường mesocorticolimbic; điều quan trọng đối với việc tích hợp thông tin giúp xác định liệu một hành vi sẽ được gợi ra hay không.[84] Nó cũng rất quan trọng để hình thành mối liên hệ giữa kinh nghiệm bổ ích của việc sử dụng ma túy và tín hiệu trong môi trường. Điều quan trọng, những tín hiệu này là trung gian mạnh mẽ của hành vi tìm kiếm ma túy và có thể kích hoạt tái phát ngay cả sau nhiều tháng hoặc nhiều năm cai nghiện.[85]

Các cấu trúc não khác có liên quan đến nghiện bao gồm:

  • Các chiếu amygdala cơ bản vào NAcc và được cho là cũng quan trọng cho động lực hành động.[84]
  • Hồi hải mã có liên quan đến nghiện ma túy, vì vai trò của nó trong học tập và trí nhớ. Phần lớn bằng chứng này xuất phát từ các cuộc điều tra cho thấy rằng việc thao túng các tế bào ở vùng hải mã làm thay đổi nồng độ dopamine trong NAcc và tốc độ bắn của các tế bào dopaminergic VTA.[80]

Vai trò của dopamine và glutamateSửa đổi

Dopamine là chất dẫn truyền thần kinh chính của hệ thống thưởng trong não. Nó đóng một vai trò trong việc điều chỉnh chuyển động, cảm xúc, nhận thức, động lực và cảm giác khoái cảm.[86] Phần thưởng tự nhiên, như ăn uống, cũng như sử dụng thuốc gây nghiện giải trí gây ra sự giải phóng dopamine và có liên quan đến bản chất củng cố của các kích thích này.[86][87] Gần như tất cả các loại thuốc gây nghiện, trực tiếp hoặc gián tiếp, hoạt động dựa trên hệ thống thưởng của não bằng cách tăng cường hoạt động của dopamine.[88]

Dùng quá nhiều loại thuốc gây nghiện dẫn đến việc giải phóng nhiều lần lượng dopamine cao, từ đó ảnh hưởng trực tiếp đến con đường thưởng thông qua kích hoạt thụ thể dopamine tăng cao. Nồng độ dopamine kéo dài và cao bất thường trong khe hở tiếp hợp có thể gây ra sự điều hòa thụ thể trong con đường thần kinh. Điều hòa giảm các thụ thể dopamine mesolimbic có thể dẫn đến giảm độ nhạy cảm với các chất tăng cường tự nhiên.[86]

Hành vi tìm kiếm ma túy được gây ra bởi các chiếu glutamatergic từ vỏ não trước trán đến các accumbens hạt nhân. Ý tưởng này được hỗ trợ với dữ liệu từ các thí nghiệm cho thấy hành vi tìm kiếm thuốc có thể được ngăn chặn sau sự ức chế các thụ thể glutamate AMPA và giải phóng glutamate trong các hạt nhân.[83]

Chú thíchSửa đổi

  1. ^ According to a review of experimental animal models that examined the transgenerational epigenetic inheritance of epigenetic marks that occur in addiction, alterations in histone acetylation – specifically, di-acetylation of lysine residues 9 and 14 on histone 3 (i.e., H3K9ac2H3K14ac2) in association with BDNF gene promoters – have been shown to occur within the medial prefrontal cortex (mPFC), testes, and sperm of cocaine-addicted male rats.[38] These epigenetic alterations in the rat mPFC result in increased BDNF gene expression within the mPFC, which in turn blunts the rewarding properties of cocaine and reduces cocaine self-administration.[38] The male but not female offspring of these cocaine-exposed rats inherited both epigenetic marks (i.e., di-acetylation of lysine residues 9 and 14 on histone 3) within mPFC neurons, the corresponding increase in BDNF expression within mPFC neurons, and the behavioral phenotype associated with these effects (i.e., a reduction in cocaine reward, resulting in reduced cocaine-seeking by these male offspring).[38] Consequently, the transmission of these two cocaine-induced epigenetic alterations (i.e., H3K9ac2 and H3K14ac2) in rats from male fathers to male offspring served to reduce the offspring's risk of developing an addiction to cocaine.[38] Tính đến năm 2018, neither the heritability of these epigenetic marks in humans nor the behavioral effects of the marks within human mPFC neurons has been established.[38]

Tham khảoSửa đổi

  1. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. Trong Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr. 364–375. ISBN 9780071481274. 
  2. ^ Nestler EJ (tháng 12 năm 2013). “Cellular basis of memory for addiction”. Dialogues in Clinical Neuroscience 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410. Mặc cho tầm quan trọng của nhiều yếu tố tâm lý xã hội, nhưng về bản chất, nghiện ma túy bao gồm một quá trình sinh học: khả năng tiếp xúc nhiều lần với một loại thuốc lạm dụng để tạo ra những thay đổi trong não dễ bị tổn thương dẫn tới việc kiếm tìm và uống thuốc mang tính bắt buộc, và mất khả năng kiểm soát việc sử dụng ma túy, điều xác định tình trạng nghiện. ... Một tài liệu lớn đã chứng minh rằng loại cảm ứng ΔFosB như vậy trong các tế bào thần kinh loại D1 [nhân cạp - nucleus accumbens] làm tăng độ nhạy cảm của động vật đối với ma túy cũng như các phần thưởng tự nhiên và thúc đẩy việc tự cho phép sử dụng ma tùy, có lẽ thông qua quá trình củng cố tích cực ... Một mục tiêu ΔFosB khác là cFos: bởi ΔFosB tích lũy khi tiếp xúc với thuốc lặp đi lặp lại, nó ức chế c-Fos và góp phần chuyển đổi phân tử, theo đó ΔFosB được chọn lọc trong trạng thái điều trị ma túy mãn tính.41 ... Hơn nữa, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy, mặc dù có nhiều rủi ro di truyền gây nghiện trong dân số, việc tiếp xúc với liều thuốc đủ cao trong thời gian dài có thể biến một người có tải lượng gen tương đối thấp thành con nghiện. 
  3. ^ “Glossary of Terms”. Mount Sinai School of Medicine. Department of Neuroscience. Truy cập ngày 9 tháng 2 năm 2015. 
  4. ^ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT (tháng 1 năm 2016). “Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction”. New England Journal of Medicine 374 (4): 363–371. PMC 6135257. PMID 26816013. doi:10.1056/NEJMra1511480. Rối loạn sử dụng chất: Thuật ngữ chẩn đoán trong phiên bản thứ năm của Cẩm nang chẩn đoán và thống kê rối loạn tâm thần (DSM-5) đề cập đến việc sử dụng rượu hoặc các loại thuốc khác gây suy giảm đáng kể về mặt lâm sàng và chức năng, như các vấn đề về sức khỏe, khuyết tật, và không đáp ứng các trách nhiệm chính tại nơi làm việc, trường học hoặc nhà. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng, rối loạn này được phân loại là nhẹ, trung bình hoặc nặng.
    Nghiện: Một thuật ngữ được sử dụng để chỉ giai đoạn rối loạn sử dụng chất nghiêm trọng và mãn tính nhất, trong đó có sự mất tự chủ đáng kể, được chỉ định bằng cách uống thuốc bắt buộc mặc dù muốn ngừng dùng thuốc. Trong DSM-5, thuật ngữ 'nghiện' đồng nghĩa với việc phân loại rối loạn sử dụng chất nghiêm trọng.
     
  5. ^ Angres DH, Bettinardi-Angres K (tháng 10 năm 2008). “The disease of addiction: origins, treatment, and recovery”. Dis Mon 54 (10): 696–721. PMID 18790142. doi:10.1016/j.disamonth.2008.07.002. 
  6. ^ American Society for Addiction Medicine (2012). “Definition of Addiction”. 
  7. ^ Angres DH, Bettinardi-Angres K (tháng 10 năm 2008). “The disease of addiction: origins, treatment, and recovery”. Disease-A-Month 54 (10): 696–721. PMID 18790142. doi:10.1016/j.disamonth.2008.07.002. 
  8. ^ a ă Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. Trong Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr. 364–65, 375. ISBN 978-0-07-148127-4. The defining feature of addiction is compulsive, out-of-control drug use, despite negative consequences. ...
    compulsive eating, shopping, gambling, and sex – so-called "natural addictions" – Indeed, addiction to both drugs and behavioral rewards may arise from similar dysregulation of the mesolimbic dopamine system.
     
  9. ^ Taylor SB, Lewis CR, Olive MF (tháng 2 năm 2013). “The neurocircuitry of illicit psychostimulant addiction: acute and chronic effects in humans”. Subst. Abuse Rehabil. 4: 29–43. PMC 3931688. PMID 24648786. doi:10.2147/SAR.S39684. Initial drug use can be attributed to the ability of the drug to act as a reward (ie, a pleasurable emotional state or positive reinforcer), which can lead to repeated drug use and dependence.8,9 A great deal of research has focused on the molecular and neuroanatomical mechanisms of the initial rewarding or reinforcing effect of drugs of abuse. ... At present, no pharmacological therapy has been approved by the FDA to treat psychostimulant addiction. Many drugs have been tested, but none have shown conclusive efficacy with tolerable side effects in humans.172 ... A new emphasis on larger-scale biomarker, genetic, and epigenetic research focused on the molecular targets of mental disorders has been recently advocated.212 In addition, the integration of cognitive and behavioral modification of circuit-wide neuroplasticity (ie, computer-based training to enhance executive function) may prove to be an effective adjunct-treatment approach for addiction, particularly when combined with cognitive enhancers.198,213–216 Furthermore, in order to be effective, all pharmacological or biologically based treatments for addiction need to be integrated into other established forms of addiction rehabilitation, such as cognitive behavioral therapy, individual and group psychotherapy, behavior-modification strategies, twelve-step programs, and residential treatment facilities. 
  10. ^ Hammer R, Dingel M, Ostergren J, Partridge B, McCormick J, Koenig BA (1 tháng 7 năm 2013). “Addiction: Current Criticism of the Brain Disease Paradigm”. AJOB Neuroscience 4 (3): 27–32. PMC 3969751. PMID 24693488. doi:10.1080/21507740.2013.796328. 
  11. ^ Heather N, Best D, Kawalek A, Field M, Lewis M, Rotgers F, Wiers RW, Heim D (4 tháng 7 năm 2018). “Challenging the brain disease model of addiction: European launch of the addiction theory network”. Addiction Research & Theory (bằng tiếng Anh) 26 (4): 249–255. doi:10.1080/16066359.2017.1399659.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  12. ^ Heather N (1 tháng 4 năm 2017). “Q: Is Addiction a Brain Disease or a Moral Failing? A: Neither”. Neuroethics 10 (1): 115–124. PMC 5486515. PMID 28725283. doi:10.1007/s12152-016-9289-0. 
  13. ^ Satel S, Lilienfeld SO (2014). “Addiction and the brain-disease fallacy”. Frontiers in Psychiatry (bằng tiếng Anh) 4: 141. PMC 3939769. PMID 24624096. doi:10.3389/fpsyt.2013.00141. 
  14. ^ Peele S (tháng 12 năm 2016). “People Control Their Addictions: No matter how much the "chronic" brain disease model of addiction indicates otherwise, we know that people can quit addictions - with special reference to harm reduction and mindfulness”. Addictive Behaviors Reports 4: 97–101. PMC 5836519. PMID 29511729. doi:10.1016/j.abrep.2016.05.003. 
  15. ^ Henden E (2017). “Addiction, Compulsion, and Weakness of the Will: A Dual-Process Perspective.”. Trong Heather N, Gabriel S. Addiction and Choice: Rethinking the Relationship. Oxford, UK: Oxford University Press. tr. 116–132. 
  16. ^ Gansner, Meredith E. (12 tháng 9 năm 2019). “Gaming Addiction in ICD-11: Issues and Implications”. Psychiatric Times (bằng tiếng Anh). Truy cập ngày 3 tháng 3 năm 2020. 
  17. ^ American Psychiatric Association (2013). “Substance-Related and Addictive Disorders” (PDF). American Psychiatric Publishing. tr. 1–2. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 15 tháng 8 năm 2015. Truy cập ngày 10 tháng 7 năm 2015. Additionally, the diagnosis of dependence caused much confusion. Most people link dependence with "addiction" when in fact dependence can be a normal body response to a substance. 
  18. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). “Chapter 16: Reinforcement and Addictive Disorders”. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 3). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-182770-6. The official diagnosis of drug addiction by the Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (2013), which uses the term substance use disorder, is flawed. Criteria used to make the diagnosis of substance use disorders include tolerance and somatic dependence/withdrawal, even though these processes are not integral to addiction as noted. It is ironic and unfortunate that the manual still avoids use of the term addiction as an official diagnosis, even though addiction provides the best description of the clinical syndrome. 
  19. ^ Morse RM, Flavin DK (tháng 8 năm 1992). “The definition of alcoholism. The Joint Committee of the National Council on Alcoholism and Drug Dependence and the American Society of Addiction Medicine to Study the Definition and Criteria for the Diagnosis of Alcoholism”. JAMA 268 (8): 1012–4. PMID 1501306. doi:10.1001/jama.1992.03490080086030. 
  20. ^ Marlatt GA, Baer JS, Donovan DM, Kivlahan DR (1988). “Addictive behaviors: etiology and treatment”. Annu Rev Psychol 39: 223–52. PMID 3278676. doi:10.1146/annurev.ps.39.020188.001255. 
  21. ^ Torres G, Horowitz JM (1999). “Drugs of abuse and brain gene expression”. Psychosom Med 61 (5): 630–50. PMID 10511013. 
  22. ^ a ă Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 1: Basic Principles of Neuropharmacology”. Trong Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr. 4. ISBN 978-0-07-148127-4. Drug abuse and addiction exact an astoundingly high financial and human toll on society through direct adverse effects, such as lung cancer and hepatic cirrhosis, and indirect adverse effects –for example, accidents and AIDS – on health and productivity. 
  23. ^ a ă Merikangas KR, McClair VL (tháng 6 năm 2012). “Epidemiology of Substance Use Disorders”. Hum. Genet. 131 (6): 779–89. PMC 4408274. PMID 22543841. doi:10.1007/s00439-012-1168-0. 
  24. ^ a ă â “American Board of Medical Specialties recognizes the new subspecialty of addiction medicine” (PDF). American Board of Addiction Medicine. 14 tháng 3 năm 2016. Truy cập ngày 3 tháng 4 năm 2016. Sixteen percent of the non-institutionalized U.S. population age 12 and over – more than 40 million Americans – meets medical criteria for addiction involving nicotine, alcohol or other drugs. This is more than the number of Americans with cancer, diabetes or heart conditions. In 2014, 22.5 million people in the United States needed treatment for addiction involving alcohol or drugs other than nicotine, but only 11.6 percent received any form of inpatient, residential, or outpatient treatment. Of those who do receive treatment, few receive evidence-based care. (There is no information available on how many individuals receive treatment for addiction involving nicotine.)
    Risky substance use and untreated addiction account for one-third of inpatient hospital costs and 20 percent of all deaths in the United States each year, and cause or contribute to more than 100 other conditions requiring medical care, as well as vehicular crashes, other fatal and non-fatal injuries, overdose deaths, suicides, homicides, domestic discord, the highest incarceration rate in the world and many other costly social consequences. The economic cost to society is greater than the cost of diabetes and all cancers combined. Despite these startling statistics on the prevalence and costs of addiction, few physicians have been trained to prevent or treat it.
     
  25. ^ “Economic consequences of drug abuse” (PDF). International Narcotics Control Board Report: 2013 (PDF). United Nations – International Narcotics Control Board. 2013. ISBN 978-92-1-148274-4. Truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2018. 
  26. ^ Morse RM, Flavin DK (tháng 8 năm 1992). “The definition of alcoholism. The Joint Committee of the National Council on Alcoholism and Drug Dependence and the American Society of Addiction Medicine to Study the Definition and Criteria for the Diagnosis of Alcoholism”. JAMA 268 (8): 1012–14. PMID 1501306. doi:10.1001/jama.1992.03490080086030. 
  27. ^ Marlatt GA, Baer JS, Donovan DM, Kivlahan DR (1988). “Addictive behaviors: etiology and treatment”. Annu Rev Psychol 39: 223–52. PMID 3278676. doi:10.1146/annurev.ps.39.020188.001255. 
  28. ^ Washburn DA (2016). “The Stroop effect at 80: The competition between stimulus control and cognitive control”. J Exp Anal Behav 105 (1): 3–13. PMID 26781048. doi:10.1002/jeab.194. Today, arguably more than at any time in history, the constructs of attention, executive functioning, and cognitive control seem to be pervasive and preeminent in research and theory. Even within the cognitive framework, however, there has long been an understanding that behavior is multiply determined, and that many responses are relatively automatic, unattended, contention-scheduled, and habitual. Indeed, the cognitive flexibility, response inhibition, and self-regulation that appear to be hallmarks of cognitive control are noteworthy only in contrast to responses that are relatively rigid, associative, and involuntary. 
  29. ^ Diamond A (2013). “Executive functions”. Annu Rev Psychol 64: 135–68. PMC 4084861. PMID 23020641. doi:10.1146/annurev-psych-113011-143750. Core EFs are inhibition [response inhibition (self-control – resisting temptations and resisting acting impulsively) and interference control (selective attention and cognitive inhibition)], working memory, and cognitive flexibility (including creatively thinking "outside the box," seeing anything from different perspectives, and quickly and flexibly adapting to changed circumstances). ... EFs and prefrontal cortex are the first to suffer, and suffer disproportionately, if something is not right in your life. They suffer first, and most, if you are stressed (Arnsten 1998, Liston et al. 2009, Oaten & Cheng 2005), sad (Hirt et al. 2008, von Hecker & Meiser 2005), lonely (Baumeister et al. 2002, Cacioppo & Patrick 2008, Campbell et al. 2006, Tun et al. 2012), sleep deprived (Barnes et al. 2012, Huang et al. 2007), or not physically fit (Best 2010, Chaddock et al. 2011, Hillman et al. 2008). Any of these can cause you to appear to have a disorder of EFs, such as ADHD, when you do not. You can see the deleterious effects of stress, sadness, loneliness, and lack of physical health or fitness at the physiological and neuroanatomical level in prefrontal cortex and at the behavioral level in worse EFs (poorer reasoning and problem solving, forgetting things, and impaired ability to exercise discipline and self-control). ...
    EFs can be improved (Diamond & Lee 2011, Klingberg 2010). ... At any age across the life cycle EFs can be improved, including in the elderly and in infants. There has been much work with excellent results on improving EFs in the elderly by improving physical fitness (Erickson & Kramer 2009, Voss et al. 2011) ... Inhibitory control (one of the core EFs) involves being able to control one's attention, behavior, thoughts, and/or emotions to override a strong internal predisposition or external lure, and instead do what's more appropriate or needed. Without inhibitory control we would be at the mercy of impulses, old habits of thought or action (conditioned responses), and/or stimuli in the environment that pull us this way or that. Thus, inhibitory control makes it possible for us to change and for us to choose how we react and how we behave rather than being unthinking creatures of habit. It doesn’t make it easy. Indeed, we usually are creatures of habit and our behavior is under the control of environmental stimuli far more than we usually realize, but having the ability to exercise inhibitory control creates the possibility of change and choice. ... The subthalamic nucleus appears to play a critical role in preventing such impulsive or premature responding (Frank 2006).
     
  30. ^ a ă Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control”. Trong Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr. 313–21. ISBN 978-0-07-148127-4.  • Executive function, the cognitive control of behavior, depends on the prefrontal cortex, which is highly developed in higher primates and especially humans.
     • Working memory is a short-term, capacity-limited cognitive buffer that stores information and permits its manipulation to guide decision-making and behavior. ...
    These diverse inputs and back projections to both cortical and subcortical structures put the prefrontal cortex in a position to exert what is often called "top-down" control or cognitive control of behavior. ... The prefrontal cortex receives inputs not only from other cortical regions, including association cortex, but also, via the thalamus, inputs from subcortical structures subserving emotion and motivation, such as the amygdala (Chapter 14) and ventral striatum (or nucleus accumbens; Chapter 15). ...
    In conditions in which prepotent responses tend to dominate behavior, such as in drug addiction, where drug cues can elicit drug seeking (Chapter 15), or in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD; described below), significant negative consequences can result. ... ADHD can be conceptualized as a disorder of executive function; specifically, ADHD is characterized by reduced ability to exert and maintain cognitive control of behavior. Compared with healthy individuals, those with ADHD have diminished ability to suppress inappropriate prepotent responses to stimuli (impaired response inhibition) and diminished ability to inhibit responses to irrelevant stimuli (impaired interference suppression). ... Functional neuroimaging in humans demonstrates activation of the prefrontal cortex and caudate nucleus (part of the striatum) in tasks that demand inhibitory control of behavior. Subjects with ADHD exhibit less activation of the medial prefrontal cortex than healthy controls even when they succeed in such tasks and utilize different circuits. ... Early results with structural MRI show thinning of the cerebral cortex in ADHD subjects compared with age-matched controls in prefrontal cortex and posterior parietal cortex, areas involved in working memory and attention.
     
  31. ^ a ă â b c d đ e ê g h i k l m n Olsen CM (tháng 12 năm 2011). “Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions”. Neuropharmacology 61 (7): 1109–22. PMC 3139704. PMID 21459101. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. Functional neuroimaging studies in humans have shown that gambling (Breiter et al, 2001), shopping (Knutson et al, 2007), orgasm (Komisaruk et al, 2004), playing video games (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) and the sight of appetizing food (Wang et al, 2004a) activate many of the same brain regions (i.e., the mesocorticolimbic system and extended amygdala) as drugs of abuse (Volkow et al, 2004). ... Cross-sensitization is also bidirectional, as a history of amphetamine administration facilitates sexual behavior and enhances the associated increase in NAc DA ... As described for food reward, sexual experience can also lead to activation of plasticity-related signaling cascades. The transcription factor delta FosB is increased in the NAc, PFC, dorsal striatum, and VTA following repeated sexual behavior (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). This natural increase in delta FosB or viral overexpression of delta FosB within the NAc modulates sexual performance, and NAc blockade of delta FosB attenuates this behavior (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Further, viral overexpression of delta FosB enhances the conditioned place preference for an environment paired with sexual experience (Hedges et al., 2009). ... In some people, there is a transition from "normal" to compulsive engagement in natural rewards (such as food or sex), a condition that some have termed behavioral or non-drug addictions (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)." Table 1: Summary of plasticity observed following exposure to drug or natural reinforcers"
  32. ^ a ă â b c d đ e ê g h i Robison AJ, Nestler EJ (tháng 11 năm 2011). “Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction”. Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623–37. PMC 3272277. PMID 21989194. doi:10.1038/nrn3111. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states. 
  33. ^ a ă â Karila L, Wéry A, Weinstein A, Cottencin O, Petit A, Reynaud M, Billieux J (2014). “Sexual addiction or hypersexual disorder: different terms for the same problem? A review of the literature”. Curr. Pharm. Des. 20 (25): 4012–20. PMID 24001295. doi:10.2174/13816128113199990619. Sexual addiction, which is also known as hypersexual disorder, has largely been ignored by psychiatrists, even though the condition causes serious psychosocial problems for many people. A lack of empirical evidence on sexual addiction is the result of the disease's complete absence from versions of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. ... Existing prevalence rates of sexual addiction-related disorders range from 3% to 6%. Sexual addiction/hypersexual disorder is used as an umbrella construct to encompass various types of problematic behaviors, including excessive masturbation, cybersex, pornography use, sexual behavior with consenting adults, telephone sex, strip club visitation, and other behaviors. The adverse consequences of sexual addiction are similar to the consequences of other addictive disorders. Addictive, somatic and psychiatric disorders coexist with sexual addiction. In recent years, research on sexual addiction has proliferated, and screening instruments have increasingly been developed to diagnose or quantify sexual addiction disorders. In our systematic review of the existing measures, 22 questionnaires were identified. As with other behavioral addictions, the appropriate treatment of sexual addiction should combine pharmacological and psychological approaches. 
  34. ^ a ă â b Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (tháng 2 năm 2013). “Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator”. The Journal of Neuroscience 33 (8): 3434–42. PMC 3865508. PMID 23426671. doi:10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013. Drugs of abuse induce neuroplasticity in the natural reward pathway, specifically the nucleus accumbens (NAc), thereby causing development and expression of addictive behavior. ... Together, these findings demonstrate that drugs of abuse and natural reward behaviors act on common molecular and cellular mechanisms of plasticity that control vulnerability to drug addiction, and that this increased vulnerability is mediated by ΔFosB and its downstream transcriptional targets. ... Sexual behavior is highly rewarding (Tenk et al., 2009), and sexual experience causes sensitized drug-related behaviors, including cross-sensitization to amphetamine (Amph)-induced locomotor activity (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) and enhanced Amph reward (Pitchers et al., 2010a). Moreover, sexual experience induces neural plasticity in the NAc similar to that induced by psychostimulant exposure, including increased dendritic spine density (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), altered glutamate receptor trafficking, and decreased synaptic strength in prefrontal cortex-responding NAc shell neurons (Pitchers et al., 2012). Finally, periods of abstinence from sexual experience were found to be critical for enhanced Amph reward, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), and glutamate receptor trafficking (Pitchers et al., 2012). These findings suggest that natural and drug reward experiences share common mechanisms of neural plasticity 
  35. ^ a ă â b Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM (tháng 2 năm 2016). “Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats”. Neuropharmacology 101: 154–64. PMID 26391065. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. 
  36. ^ Nehlig A (2004). Coffee, tea, chocolate, and the brain. Boca Raton: CRC Press. tr. 203–218. ISBN 9780429211928. 
  37. ^ Meule A, Gearhardt AN (tháng 9 năm 2014). “Food addiction in the light of DSM-5”. Nutrients 6 (9): 3653–71. PMC 4179181. PMID 25230209. doi:10.3390/nu6093653. 
  38. ^ a ă â b c d đ e ê g h Vassoler FM, Sadri-Vakili G (2014). “Mechanisms of transgenerational inheritance of addictive-like behaviors”. Neuroscience 264: 198–206. PMC 3872494. PMID 23920159. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.064. However, the components that are responsible for the heritability of characteristics that make an individual more susceptible to drug addiction in humans remain largely unknown given that patterns of inheritance cannot be explained by simple genetic mechanisms (Cloninger et al., 1981; Schuckit et al., 1972). The environment also plays a large role in the development of addiction as evidenced by great societal variability in drug use patterns between countries and across time (UNODC, 2012). Therefore, both genetics and the environment contribute to an individual's vulnerability to become addicted following an initial exposure to drugs of abuse. ...
    The evidence presented here demonstrates that rapid environmental adaptation occurs following exposure to a number of stimuli. Epigenetic mechanisms represent the key components by which the environment can influence genetics, and they provide the missing link between genetic heritability and environmental influences on the behavioral and physiological phenotypes of the offspring.
     
  39. ^ Mayfield RD, Harris RA,1, Schuckit MA (May 2008) "Genetic factors influencing alcohol dependence" PMID 18362899
  40. ^ a ă Kendler KS, Neale MC, Heath AC, Kessler RC, Eaves LJ (tháng 5 năm 1994). “A twin-family study of alcoholism in women”. Am J Psychiatry 151 (5): 707–15. PMID 8166312. doi:10.1176/ajp.151.5.707. 
  41. ^ Clarke TK, Crist RC, Kampman KM, Dackis CA, Pettinati HM, O'Brien CP, Oslin DW, Ferraro TN, Lohoff FW, Berrettini WH (2013). “Low frequency genetic variants in the μ-opioid receptor (OPRM1) affect risk for addiction to heroin and cocaine”. Neuroscience Letters 542: 71–75. PMC 3640707. PMID 23454283. doi:10.1016/j.neulet.2013.02.018. 
  42. ^ Hall FS, Drgonova J, Jain S, Uhl GR (tháng 12 năm 2013). “Implications of genome wide association studies for addiction: are our a priori assumptions all wrong?”. Pharmacology & Therapeutics 140 (3): 267–79. PMC 3797854. PMID 23872493. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.07.006. 
  43. ^ Crowe, J.R. “Genetics of alcoholism”. Alcohol Health and Research World: 1–11. Truy cập ngày 13 tháng 12 năm 2017. 
  44. ^ Melemis, Steven M. “The Genetics of Addiction – Is Addiction a Disease?”. I Want to Change My Life. Truy cập ngày 17 tháng 9 năm 2018. 
  45. ^ “Overdose Death Rates”. National Institute on Drug Abuse. 9 tháng 8 năm 2018. Truy cập ngày 17 tháng 9 năm 2018. 
  46. ^ a ă “What are risk factors and protective factors?”. National Institute on Drug Abuse. Truy cập ngày 13 tháng 12 năm 2017. 
  47. ^ “Understanding Drug Use and Addiction”. www.drugabuse.gov (bằng tiếng Anh). National Institute on Drug Abuse. Truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2020. 
  48. ^ Lewis M (tháng 10 năm 2018). “Brain Change in Addiction as Learning, Not Disease”. The New England Journal of Medicine 379 (16): 1551–1560. PMID 30332573. doi:10.1056/NEJMra1602872. Addictive activities are determined neither solely by brain changes nor solely by social conditions... the narrowing seen in addiction takes place within the behavioral repertoire, the social surround, and the brain — all at the same time. 
  49. ^ a ă “Adverse Childhood Experiences”. samhsa.gov. Rockville, Maryland, United States: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Bản gốc lưu trữ ngày 9 tháng 10 năm 2016. Truy cập ngày 26 tháng 9 năm 2016. 
  50. ^ a ă Enoch, Mary (2011). “The role of early life stress as a predictor for alcohol and drug dependence”. Psychopharmacology 214 (1): 17–31. PMC 3005022. PMID 20596857. doi:10.1007/s00213-010-1916-6. 
  51. ^ “Environmental Risk Factors”. learn.genetics.utah.edu. Truy cập ngày 17 tháng 9 năm 2018. 
  52. ^ Spear LP (tháng 6 năm 2000). “The adolescent brain and age-related behavioral manifestations”. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 24 (4): 417–63. PMID 10817843. doi:10.1016/s0149-7634(00)00014-2.  Đã bỏ qua tham số không rõ |citeseerx= (trợ giúp)
  53. ^ Hammond CJ, Mayes LC, Potenza MN (tháng 4 năm 2014). “Neurobiology of adolescent substance use and addictive behaviors: treatment implications”. Adolescent Medicine 25 (1): 15–32. PMC 4446977. PMID 25022184. 
  54. ^ Catalano RF, Hawkins JD, Wells EA, Miller J, Brewer D (1990). “Evaluation of the effectiveness of adolescent drug abuse treatment, assessment of risks for relapse, and promising approaches for relapse prevention”. The International Journal of the Addictions 25 (9A–10A): 1085–140. PMID 2131328. doi:10.3109/10826089109081039. 
  55. ^ Perepletchikova F, Krystal JH, Kaufman J (tháng 11 năm 2008). “Practitioner review: adolescent alcohol use disorders: assessment and treatment issues”. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines 49 (11): 1131–54. PMC 4113213. PMID 19017028. doi:10.1111/j.1469-7610.2008.01934.x. 
  56. ^ “Age and Substance Abuse – Alcohol Rehab”. 
  57. ^ a ă “Addiction Statistics – Facts on Drug and Alcohol Addiction”. AddictionCenter. Truy cập ngày 17 tháng 9 năm 2018. 
  58. ^ SAMHSA. “Risk and Protective Factors”. Substance Abuse and Mental Health Administration. Bản gốc lưu trữ ngày 8 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 19 tháng 12 năm 2016. 
  59. ^ “Infographic – Risk Factors of Addiction | Recovery Research Institute”. www.recoveryanswers.org. Bản gốc lưu trữ ngày 17 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 19 tháng 12 năm 2016. 
  60. ^ “Drug addiction Risk factors – Mayo Clinic”. www.mayoclinic.org. Truy cập ngày 19 tháng 12 năm 2016. 
  61. ^ “The Connection Between Mental Illness and Substance Abuse | Dual Diagnosis”. Dual Diagnosis. Truy cập ngày 17 tháng 9 năm 2018. 
  62. ^ Yuan TF, Li A, Sun X, Ouyang H, Campos C, Rocha NB, Arias-Carrión O, Machado S, Hou G, So KF (2015). “Transgenerational Inheritance of Paternal Neurobehavioral Phenotypes: Stress, Addiction, Ageing and Metabolism”. Mol. Neurobiol. 53 (9): 6367–76. PMID 26572641. doi:10.1007/s12035-015-9526-2.  Đã bỏ qua tham số không rõ |hdl-access= (trợ giúp)
  63. ^ a ă â b Vassoler FM, Sadri-Vakili G (2014). “Mechanisms of transgenerational inheritance of addictive-like behaviors”. Neuroscience 264: 198–206. PMC 3872494. PMID 23920159. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.064. However, the components that are responsible for the heritability of characteristics that make an individual more susceptible to drug addiction in humans remain largely unknown given that patterns of inheritance cannot be explained by simple genetic mechanisms (Cloninger et al., 1981; Schuckit et al., 1972). The environment also plays a large role in the development of addiction as evidenced by great societal variability in drug use patterns between countries and across time (UNODC, 2012). Therefore, both genetics and the environment contribute to an individual's vulnerability to become addicted following an initial exposure to drugs of abuse. ...
    The evidence presented here demonstrates that rapid environmental adaptation occurs following exposure to a number of stimuli. Epigenetic mechanisms represent the key components by which the environment can influence genetics, and they provide the missing link between genetic heritability and environmental influences on the behavioral and physiological phenotypes of the offspring.
     
  64. ^ a ă Yuan TF, Li A, Sun X, Ouyang H, Campos C, Rocha NB, Arias-Carrión O, Machado S, Hou G, So KF (2015). “Transgenerational Inheritance of Paternal Neurobehavioral Phenotypes: Stress, Addiction, Ageing and Metabolism”. Mol. Neurobiol. 53 (9): 6367–76. PMID 26572641. doi:10.1007/s12035-015-9526-2.  Đã bỏ qua tham số không rõ |hdl= (trợ giúp); Đã bỏ qua tham số không rõ |hdl-access= (trợ giúp)
  65. ^ a ă Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). “Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory”. Annu. Rev. Neurosci. 29: 565–98. PMID 16776597. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. 
  66. ^ Steiner H, Van Waes V (tháng 1 năm 2013). “Addiction-related gene regulation: risks of exposure to cognitive enhancers vs. other psychostimulants”. Prog. Neurobiol. 100: 60–80. PMC 3525776. PMID 23085425. doi:10.1016/j.pneurobio.2012.10.001. 
  67. ^ a ă Ruffle JK (tháng 11 năm 2014). “Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?”. Am. J. Drug Alcohol Abuse 40 (6): 428–37. PMID 25083822. doi:10.3109/00952990.2014.933840.
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. ...
    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a molecular switch (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.
     
  68. ^ Kanehisa Laboratories (2 tháng 8 năm 2013). “Alcoholism – Homo sapiens (human)”. KEGG Pathway. Truy cập ngày 10 tháng 4 năm 2014. 
  69. ^ Kim Y, Teylan MA, Baron M, Sands A, Nairn AC, Greengard P (tháng 2 năm 2009). “Methylphenidate-induced dendritic spine formation and DeltaFosB expression in nucleus accumbens”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 (8): 2915–20. Bibcode:2009PNAS..106.2915K. PMC 2650365. PMID 19202072. doi:10.1073/pnas.0813179106. 
  70. ^ Nestler EJ (tháng 1 năm 2014). “Epigenetic mechanisms of drug addiction”. Neuropharmacology. 76 Pt B: 259–68. PMC 3766384. PMID 23643695. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. Short-term increases in histone acetylation generally promote behavioral responses to the drugs, while sustained increases oppose cocaine's effects, based on the actions of systemic or intra-NAc administration of HDAC inhibitors. ... Genetic or pharmacological blockade of G9a in the NAc potentiates behavioral responses to cocaine and opiates, whereas increasing G9a function exerts the opposite effect (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Such drug-induced downregulation of G9a and H3K9me2 also sensitizes animals to the deleterious effects of subsequent chronic stress (Covington et al., 2011). Downregulation of G9a increases the dendritic arborization of NAc neurons, and is associated with increased expression of numerous proteins implicated in synaptic function, which directly connects altered G9a/H3K9me2 in the synaptic plasticity associated with addiction (Maze et al., 2010).
    G9a appears to be a critical control point for epigenetic regulation in NAc, as we know it functions in two negative feedback loops. It opposes the induction of ΔFosB, a long-lasting transcription factor important for drug addiction (Robison and Nestler, 2011), while ΔFosB in turn suppresses G9a expression (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Also, G9a is induced in NAc upon prolonged HDAC inhibition, which explains the paradoxical attenuation of cocaine's behavioral effects seen under these conditions, as noted above (Kennedy et al., 2013). GABAA receptor subunit genes are among those that are controlled by this feedback loop. Thus, chronic cocaine, or prolonged HDAC inhibition, induces several GABAA receptor subunits in NAc, which is associated with increased frequency of inhibitory postsynaptic currents (IPSCs). In striking contrast, combined exposure to cocaine and HDAC inhibition, which triggers the induction of G9a and increased global levels of H3K9me2, leads to blockade of GABAA receptor and IPSC regulation.
     
  71. ^ Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). “Epigenetic regulation in drug addiction”. Ann. Agric. Environ. Med. 19 (3): 491–96. PMID 23020045. For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken ... In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, i.e. H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription 
  72. ^ a ă â b Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M (2012). “Sex, drugs, and rock 'n' roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms”. Journal of Psychoactive Drugs 44 (1): 38–55. PMC 4040958. PMID 22641964. doi:10.1080/02791072.2012.662112. It has been found that deltaFosB gene in the NAc is critical for reinforcing effects of sexual reward. Pitchers and colleagues (2010) reported that sexual experience was shown to cause DeltaFosB accumulation in several limbic brain regions including the NAc, medial pre-frontal cortex, VTA, caudate, and putamen, but not the medial preoptic nucleus. Next, the induction of c-Fos, a downstream (repressed) target of DeltaFosB, was measured in sexually experienced and naive animals. The number of mating-induced c-Fos-IR cells was significantly decreased in sexually experienced animals compared to sexually naive controls. Finally, DeltaFosB levels and its activity in the NAc were manipulated using viral-mediated gene transfer to study its potential role in mediating sexual experience and experience-induced facilitation of sexual performance. Animals with DeltaFosB overexpression displayed enhanced facilitation of sexual performance with sexual experience relative to controls. In contrast, the expression of DeltaJunD, a dominant-negative binding partner of DeltaFosB, attenuated sexual experience-induced facilitation of sexual performance, and stunted long-term maintenance of facilitation compared to DeltaFosB overexpressing group. Together, these findings support a critical role for DeltaFosB expression in the NAc in the reinforcing effects of sexual behavior and sexual experience-induced facilitation of sexual performance. ... both drug addiction and sexual addiction represent pathological forms of neuroplasticity along with the emergence of aberrant behaviors involving a cascade of neurochemical changes mainly in the brain's rewarding circuitry. 
  73. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders”. Trong Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ấn bản 2). New York: McGraw-Hill Medical. tr. 384–85. ISBN 978-0-07-148127-4. 
  74. ^ Salamone JD (1992). “Complex motor and sensorimotor functions of striatal and accumbens dopamine: involvement in instrumental behavior processes”. Psychopharmacology 107 (2-3): 160–74. PMID 1615120. doi:10.1007/bf02245133. 
  75. ^ Kauer JA, Malenka RC (tháng 11 năm 2007). “Synaptic plasticity and addiction”. Nature Reviews. Neuroscience 8 (11): 844–58. PMID 17948030. doi:10.1038/nrn2234. 
  76. ^ Witten IB, Lin SC, Brodsky M, Prakash R, Diester I, Anikeeva P và đồng nghiệp (tháng 12 năm 2010). “Cholinergic interneurons control local circuit activity and cocaine conditioning”. Science 330 (6011): 1677–81. Bibcode:2010Sci...330.1677W. PMC 3142356. PMID 21164015. doi:10.1126/science.1193771. 
  77. ^ Nestler EJ, Barrot M, Self DW (tháng 9 năm 2001). “DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (20): 11042–46. Bibcode:2001PNAS...9811042N. PMC 58680. PMID 11572966. doi:10.1073/pnas.191352698. Although the ΔFosB signal is relatively long-lived, it is not permanent. ΔFosB degrades gradually and can no longer be detected in brain after 1–2 months of drug withdrawal ... Indeed, ΔFosB is the longest-lived adaptation known to occur in adult brain, not only in response to drugs of abuse, but to any other perturbation (that doesn't involve lesions) as well. 
  78. ^ a ă Jones S, Bonci A (2005). “Synaptic plasticity and drug addiction”. Current Opinion in Pharmacology 5 (1): 20–25. PMID 15661621. doi:10.1016/j.coph.2004.08.011. 
  79. ^ a ă Eisch AJ, Harburg GC (2006). “Opiates, psychostimulants, and adult hippocampal neurogenesis: Insights for addiction and stem cell biology”. Hippocampus 16 (3): 271–86. PMID 16411230. doi:10.1002/hipo.20161. 
  80. ^ Rang HP (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. tr. 596. ISBN 978-0-443-07145-4. 
  81. ^ Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). “Cocaine experience controls bidirectional synaptic plasticity in the nucleus accumbens”. J. Neurosci. 27 (30): 7921–28. PMC 6672735. PMID 17652583. doi:10.1523/JNEUROSCI.1859-07.2007. 
  82. ^ a ă Kalivas PW, Volkow ND (tháng 8 năm 2005). “The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice”. The American Journal of Psychiatry 162 (8): 1403–13. PMID 16055761. doi:10.1176/appi.ajp.162.8.1403. 
  83. ^ a ă Floresco SB, Ghods-Sharifi S (tháng 2 năm 2007). “Amygdala-prefrontal cortical circuitry regulates effort-based decision making”. Cerebral Cortex 17 (2): 251–60. PMID 16495432. doi:10.1093/cercor/bhj143.  Đã bỏ qua tham số không rõ |citeseerx= (trợ giúp)
  84. ^ Perry CJ, Zbukvic I, Kim JH, Lawrence AJ (tháng 10 năm 2014). “Role of cues and contexts on drug-seeking behaviour”. British Journal of Pharmacology 171 (20): 4636–72. PMC 4209936. PMID 24749941. doi:10.1111/bph.12735. 
  85. ^ a ă â Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F (2007). “Dopamine in drug abuse and addiction: results of imaging studies and treatment implications”. Arch. Neurol. 64 (11): 1575–79. PMID 17998440. doi:10.1001/archneur.64.11.1575.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  86. ^ “Drugs, Brains, and Behavior: The Science of Addiction”. National Institute on Drug Abuse. 
  87. ^ “Understanding Drug Abuse and Addiction”. National Institute on Drug Abuse. Tháng 11 năm 2012. 

Liên kết ngoàiSửa đổi